PTBP1 通过在塞尔托利细胞中通过 mTORC2–PKCα 通路促进细胞骨架的组织，从而支持小鼠精子发生

这项研究为何与男性生育力相关

男性不育常常看似难以捉摸，但其本质依赖于发育中精子与支持它们的“保育”细胞之间精细协调的合作。这项研究深入探讨了这些支持细胞内的一个隐蔽分子管理者，展示了它的失能如何使精子生成停滞。理解这一隐含的调控层可能为某些类型男性不育的新诊断或治疗方向提供线索。

让精子得以生成的支持细胞

精子在睾丸内称为曲细精管的长而盘曲的管状结构中产生。衬里这些管道的是塞尔托利细胞，这是一类专门的支持细胞，它们包裹发育中的生殖细胞，供给营养并在细胞分裂和成熟为精子的过程中引导它们。塞尔托利细胞还构筑了被称为血–睾屏障的保护性屏障，将早期细胞与免疫系统隔离。为了完成这些功能，它们依赖由肌动蛋白丝和微管构成的内部支架，该支架随着生殖细胞在管腔内的迁移不断重塑。如果这一支架受到干扰，屏障就会渗漏，正在成熟的生殖细胞可能脱落或死亡，从而危及生育能力。

一个微小的 RNA 管理者，却担负重任

研究人员聚焦于一种称为 PTBP1 的蛋白，该蛋白以在细胞内管理 RNA 分子而闻名——决定基因如何剪接、信息的稳定性以及转译成蛋白的效率。PTBP1 在生殖细胞和塞尔托利细胞中都很丰富，早期研究表明从生殖细胞中去除它会阻碍精子生成。在本研究中，团队在小鼠中专门在塞尔托利细胞中删除了 PTBP1。乍看之下，幼年小鼠表现正常，但当它们达到性成熟时，睾丸缩小，附睾中的精子数量骤降，且这些雄鼠无法产生后代，表现出完全丧失的生育能力。

当细胞支架坍塌时

对这些小鼠睾丸的显微检查显示，精子发生在中途停滞。许多曲细精管出现空洞、异常的融合生殖细胞核团，以及成熟伸长精子的短缺。塞尔托利细胞的细胞核——通常贴靠管壁外侧——经常被推向中心，提示这些支持细胞正在失去对周围结构的抓握。针对关键连接组分和结构蛋白的染色证实血–睾屏障被削弱，通常紧密的肌动蛋白束被取代为从基底延伸到管腔中心的紊乱且过度浓密的丝状结构。通常保留在“血液侧”的示踪分子反而渗入管腔深处，直接证明了屏障破裂。

将故障追溯到一个信号枢纽

为弄清楚一个 RNA 结合蛋白如何导致这样的机械性问题，团队纯化了塞尔托利细胞并分析在缺失 PTBP1 时哪些基因的活性发生改变。许多受影响的基因参与控制细胞骨架及细胞黏附，指向广泛的重塑缺陷。研究人员随后拉下与 PTBP1 物理结合的 RNA 分子，发现它结合了 Rictor 的转录本——这是名为 mTORC2 的信号复合体的核心部分。该复合体进而激活一种称为 PKCα 的酶，后者决定肌动蛋白丝的构形。在缺失 PTBP1 的塞尔托利细胞中，RICTOR 蛋白量下降，PKCα 的活性显著降低，尽管 Rictor 的基础 RNA 水平几乎没有变化。这强烈表明 PTBP1 帮助塞尔托利细胞将 Rictor 的 RNA 信息翻译成足量的 RICTOR 蛋白，从而维持 mTORC2–PKCα 通路的运转。

通过恢复信号拯救支架

团队接着在细胞培养模型中检验因果关系。当他们在类塞尔托利细胞系中降低 PTBP1 水平时，细胞拉长为细长形并显示出紊乱的肌动蛋白网络——这是 mTORC2 信号减弱的典型特征。重要的是，当他们强制这些细胞表达一种永久活化形式的 PKCα 时，尽管 RICTOR 水平仍然偏低，细胞恢复为正常的紧凑形态并呈现更有序的肌动蛋白结构。该拯救实验表明，在此情境下，PTBP1 的主要任务是维持足够强的 mTORC2–PKCα 通路以组织细胞的内部支架。

这对理解不育意味着什么

简而言之，这项工作揭示了睾丸内的一条依赖链：PTBP1 帮助塞尔托利细胞构建关键的信号枢纽；该枢纽安排它们的内部骨架；完整的骨架使它们能够抓牢并保护发育中的精子。在 PTBP1 上断裂链条，塞尔托利细胞失去结构，保护性屏障失败，精子发生崩溃，导致男性不育。尽管这项研究是在小鼠中完成的，但相同的分子在人类中也存在，这提示在塞尔托利细胞内的 RNA 控制出现细微缺陷可能是一些无法解释的男性不育病例的原因，并为未来研究提供了一组新的分子靶点。

引用: Ozawa, M., Taguchi, J., Mori, H. et al. PTBP1 supports mouse spermatogenesis by facilitating cytoskeletal organization through the mTORC2–PKCα pathway in Sertoli cells. Commun Biol 9, 341 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09636-5

关键词: 男性生育力, 塞尔托利细胞, 精子发生, 细胞骨架, RNA 结合蛋白