单细胞与蛋白组学谱揭示辅助生殖技术后妊娠糖尿病中的异常免疫表型

这对未来父母为何重要

随着越来越多的人通过体外受精和其他辅助生殖技术（ART）组建家庭，临床上注意到一个令人担忧的现象：通过这些方法受孕的女性更容易发生妊娠糖尿病——一种在妊娠期间出现的高血糖状态。本研究在单细胞水平上深入母体免疫系统以探究其成因，揭示了某些白细胞和血液蛋白如何将ART妊娠与炎症及异常的血糖调节联系起来。

细看妊娠与血糖的关系

妊娠糖尿病约影响全球每七个妊娠中的一个，并增加诸如巨大儿、早产以及母婴长期糖尿病等并发症的风险。ART妊娠本身已伴随更高风险，因为父母常有潜在的激素或代谢问题且要使用强效促排药物。作者随访了63名通过ART受孕的女性，将其中32例发展为妊娠糖尿病者与31例血糖正常者进行比较。他们在妊娠前、非常早期妊娠及大约24–28周（妊娠糖尿病通常在此时诊断）采集血样，并将最前沿的单细胞测序与详细的血浆蛋白测量相结合。

逐个绘制免疫细胞地图

研究团队利用单细胞RNA测序分析了来自中期妊娠血样的15万多个免疫细胞。他们鉴定出所有主要循环细胞类型——包括多种亚型的T细胞、B细胞、单核细胞、自然杀伤细胞等——并比较了发生与未发生妊娠糖尿病女性之间这些细胞的数量和活性。总体上，发生妊娠糖尿病的女性体内CD8 T细胞比例更高，这类细胞以杀伤受感染或受损细胞的能力著称。对这些CD8细胞的更细致分析显示，存在高度活跃的“杀伤”亚群，其基因特征显示更强的攻击功能和增强的炎性行为。

当防御细胞变得过于激进

故事并不止于CD8细胞。若干T细胞亚群，包括不寻常的“类先天”细胞，在发生妊娠糖尿病的女性中表现出被激活并处于准备攻击的状态。产生抗体的B细胞也带有激活的分子标记，另外两种单核细胞类型和属于机体快速反应的自然杀伤细胞同样如此。许多这些细胞在相同的炎性通路上表现出激活，尤其是由TNF和IL-17等分子驱动的通路，这些通路已知会干扰胰岛素和糖代谢。研究者还追踪了T细胞和B细胞独特受体序列的变化，发现了这些细胞识别目标方式的微妙转变，包括B细胞受体基因向先前与自身免疫倾向相关的某些基因的偏向性。

血液中的无形信号

细胞只讲述了部分故事；团队还随时间测量了血浆中92种与炎症相关的蛋白。在妊娠前及最早几周，后来发展为妊娠糖尿病的女性与同龄对照看起来相似。然而到了第二孕期，差异变得明显。多种参与免疫信号传递和组织重塑的蛋白——包括CD6、CXCL5、MMP10和4E-BP1——在妊娠糖尿病女性中升高，并与葡萄糖耐量测试结果更差相关联。其中许多信号在单细胞数据中也与最活跃的CD8 T细胞亚群相关，提示过度活跃的免疫细胞与循环炎性提示物之间存在紧密回路。模式还暗示ART相关的激素变化以及胚胎移植类型（鲜胚与冻胚）可能塑造这一免疫环境。

这对ART妊娠意味着什么

简而言之，研究表明在通过ART受孕的女性中，妊娠糖尿病伴随中期妊娠时免疫系统处于过度“亢进”状态。关键的杀伤性T细胞、B细胞、单核细胞和自然杀伤细胞表现出更具侵袭性和炎性的状态，血液中富集的蛋白质可能加剧胰岛素抵抗和血糖失衡。尽管该研究为观察性且仅聚焦于ART妊娠，但它突出了一些特定的细胞类型、信号通路和血液标志物，这些发现有朝一日可能帮助医生更早识别高风险女性，并设计出在不削弱对母婴必要保护的前提下平息有害炎症的治疗策略。

引用: Zhu, H., Cai, J., Xu, Q. et al. Single-cell and proteomic profiling unveil aberrant immune phenotypes in gestational diabetes following assisted reproductive technology. Commun Biol 9, 335 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09615-w

关键词: 妊娠糖尿病, 辅助生殖, 免疫细胞, 孕期炎症, 单细胞测序