TGFBI通过正反馈调控环路重塑促纤维化微环境，从而促进肝纤维化

这对肝脏健康有何意义

肝脏瘢痕化（即纤维化）是许多常见肝病的基础，并且常在无明显症状下进展为肝硬化和癌症。然而，目前医生仍缺乏能真正阻止或逆转这种瘢痕化的药物。本研究揭示了一种鲜为人知的蛋白质TGFBI如何通过协调免疫细胞与成瘢痕细胞之间的有害“对话”来推动肝纤维化。理解这种细胞间的串话可能为中断瘢痕形成根源的新疗法打开大门。

瘢痕肝中的隐性驱动因子

研究者首先分析了人体肝组织样本和大型公开数据集，发现患有重度肝纤维化的人群中TGFBI水平明显高于健康肝脏。用实验方法诱导的肝损伤小鼠也显示出相同模式：无论是由毒性化学物质还是胆管阻塞引起的损害，TGFBI在受损肝脏中均显著上调。通过分离不同肝细胞类型，研究团队发现TGFBI主要由肝实质外细胞产生——尤其是称为巨噬细胞的免疫细胞和被称为肝星状细胞的星形支持细胞。这些正是已知能调控炎症与瘢痕形成的细胞类型。

缺失或外加TGFBI会发生什么

为检验TGFBI是旁观者还是主动元凶，科学家构建了缺失Tgfbi基因的小鼠模型。当这些小鼠接受肝损伤处理时，出现的瘢痕明显少于正常动物。它们肝脏中胶原沉积减少，细胞死亡更少，炎症分子和浸润性巨噬细胞水平也较低。相反的实验同样具有说明性：健康小鼠补充外源TGFBI蛋白后，即便没有其他明显的触发因素，肝脏也开始出现炎症和纤维化迹象。总体上，这些实验表明高水平TGFBI不仅与肝病相关——它足以加重病情。

TGFBI如何将星状细胞变成瘢痕工厂

肝星状细胞是肝脏主要的瘢痕组织来源：当它们从静止的储维生素状态转换为类似肌细胞的活化状态时，会大量产生基质与胶原。团队证明TGFBI推动星状细胞朝这种有害表型转变。在培养皿中，来自Tgfbi缺失小鼠的星状细胞活性较低且增殖更慢；向小鼠或人源星状细胞补充纯化的TGFBI则产生相反效果，促进其增殖、迁移并提升典型活化标志物的表达。进一步研究发现，TGFBI与星状细胞表面的整合素αvβ3结合，激活细胞内的一串信号（涉及FAK和STAT3蛋白），从而上调另一受体PDGFRβ。该受体使星状细胞对生长信号更为敏感，抑制PDGFRβ在很大程度上阻断了TGFBI对其活化的作用。

免疫细胞与TGFBI如何互相强化损伤

作为肝脏的清道夫与防御细胞，巨噬细胞对TGFBI也高度敏感。暴露于该蛋白时，巨噬细胞增殖、迁移更活跃，并向以往与纤维化相关的特化亚群转变。TGFBI促使巨噬细胞产生更多一种强效信号分子PDGF‑B，后者又通过PDGFRβ刺激星状细胞。更重要的是，PDGF‑B还反过来作用于巨噬细胞自身，通过另一条信号通路驱动它们产生更多TGFBI。这形成了一个正反馈回路：巨噬细胞分泌TGFBI，TGFBI使其释放更多PDGF‑B并变得更促纤维化，而两者共同强烈激活星状细胞。在小鼠模型中，阻断PDGFRβ信号的药物能够减轻肝脏炎症与瘢痕，强调了针对该回路的治疗潜力。

这对未来治疗的意义

简单来说，研究表明TGFBI有助于在受损肝脏内建立并维持一个有害的“邻里”环境。它促使支持细胞转变为产瘢痕工厂，并将免疫细胞重编程为有利于瘢痕形成的状态，同时将这些细胞锁定在自我放大的循环中。中断这一循环——无论是靶向TGFBI本身、其与整合素的连接，还是PDGF‑B/PDGFRβ通路——都有可能减缓甚至逆转纤维化。尽管这些发现目前基于动物模型与细胞实验，但它们指出了一个具体的分子回路，供药物开发者在寻找更佳抗纤维化疗法时加以利用。

引用: Wu, H., Yan, X., Kuang, L. et al. TGFBI promotes liver fibrosis through remodeling the profibrotic microenvironment by a positive feedback regulatory loop. Commun Biol 9, 355 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09601-2

关键词: 肝纤维化, TGFBI, 肝星状细胞, 巨噬细胞, PDGFRβ