硫酸脂反应型II型NKT细胞对iNKT细胞的功能重塑重编程肺泡巨噬细胞以缓解肺缺血再灌注损伤

为何保护供体肺至关重要

当外科医生移植肺或在血流阻塞后恢复血供时，氧气的突然回流可能反而损伤组织。这个问题称为肺缺血–再灌注损伤，是肺移植及其他关键手术术后早期并发症的重要原因。这里概述的研究探讨了如何“重编程”一类罕见的免疫细胞以平息炎症，提供了一种可能在最关键时刻保护脆弱肺组织的新途径。

既能治愈又能伤害的免疫细胞

我们的肺由肺泡巨噬细胞巡逻，这类免疫细胞驻留在气囊中并能快速响应危险。它们可在两种主要状态间切换。在“战斗”模式（常称为M1）时，它们释放促炎物质帮助消灭病原体，但也可能损伤组织。在“修复”模式（常称为M2）时，它们分泌抑炎分子，限制炎症并促进愈合。在肺缺血–再灌注损伤中，平衡向有害的战斗模式倾斜。研究人员推测，如果能在恰当时刻温和地将巨噬细胞推动到修复模式，可能会减轻此类损伤。

一种糖–脂分子翻转免疫开关

研究组关注的是自然杀伤T（NKT）细胞，这类不寻常的免疫细胞介于快速的先天防御和较慢、针对性更强的适应性反应之间。NKT细胞主要分为两类。I型，也称为不变性NKT（iNKT）细胞，在小鼠中已知会加剧肺缺血–再灌注损伤。II型NKT细胞则在其他器官中能限制免疫反应。一种称为硫酸脂的脂糖分子能被II型NKT细胞特异识别。在一项将一侧肺血流夹闭一小时后恢复的小鼠模型中，研究者在损伤发生前数小时给予硫酸脂。结果显示，与未处理动物相比，硫酸脂处理的小鼠肺泡肿胀更轻，血管通透性更低，氧化应激减轻，血氧水平更好，肺灌洗液中的炎性物质也减少。

通过信号传递链重编程巨噬细胞

深入检查表明，硫酸脂使肺泡巨噬细胞向以修复为导向的M2状态转变。这些巨噬细胞表现出更多与愈合相关的表面标志和基因，并在移入其他小鼠时更能抑制炎症。当科学家选择性清除肺泡巨噬细胞时，肺损伤加重且硫酸脂的保护作用大部分丧失，表明这些细胞在该通路中是关键枢纽。值得注意的是，在缺乏II型NKT细胞或I型iNKT细胞的小鼠中，硫酸脂的益处消失，并且通过转移事先暴露于硫酸脂的iNKT细胞可以恢复保护作用。这些实验共同揭示了一条传递链：硫酸脂激活II型NKT细胞，后者反过来重塑iNKT细胞的行为，而iNKT细胞则重编程肺泡巨噬细胞。

平息炎症的分子链

这些细胞内究竟发生了什么变化？在未处理的小鼠中，缺血–再灌注期间肺内iNKT细胞增殖并产生大量干扰素-γ，这是一种强效的促炎信号。硫酸脂处理后，iNKT细胞转而产生更多白细胞介素‑10（IL‑10），这是一种强有力的抗炎分子，同时减少了干扰素-γ。研究表明，iNKT细胞来源的IL‑10直接作用于巨噬细胞，驱动其M2极化。通过基因表达谱分析和精心设计的细胞培养实验，作者揭示了巨噬细胞内的一条分子链：IL‑10提高了名为Arid3a的转录因子的水平，Arid3a又上调了名为DDIT4的应激反应基因。该Arid3a–DDIT4轴有助于关闭一条本会维持巨噬细胞处于炎症状态的生长控制通路，从而将它们推向保护性的M2程序。

从小鼠肺到未来疗法

为检验这条分子链的核心作用，研究者在将巨噬细胞移入小鼠之前，使用小干扰RNA沉默了Arid3a或DDIT4。当任一基因被敲低时，硫酸脂不再能将巨噬细胞完全推向修复模式，肺部保护也减弱。额外分析表明，一种称为YES1的信号蛋白可能帮助被硫酸脂激活的II型NKT细胞将iNKT细胞重新导向IL‑10的产生。尽管这些发现来自小鼠模型和实验室中改造的细胞，但它们勾勒出一个清晰的脉络：通过短暂激活特定NKT细胞亚群并使用硫酸脂，或许可以将本可能有害的免疫反应转变为保护移植或受损肺的反应。未来，模仿此通路的药物可能帮助更多患者在拯救生命的肺部手术后存活并恢复良好生活质量。

引用: Li, Q., Yin, J., Lin, Q. et al. Functional remodeling of iNKT cells by sulfatide-reactive type II NKT cells reprograms alveolar macrophages to alleviate lung ischemia-reperfusion injury. Commun Biol 9, 289 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09572-4

关键词: 肺缺血再灌注损伤, 肺泡巨噬细胞, 自然杀伤T细胞, 白细胞介素-10, 免疫调节