肠道代谢物吲哚-3-乙酸通过小胶质细胞的 AHR/STAT3 通路加剧神经精神性系统性红斑狼疮

肠道微生物如何影响大脑

患有系统性红斑狼疮的患者有时会出现严重的认知、情绪和记忆问题——称为神经精神性狼疮。这些与大脑相关的症状可能令人丧失功能，但临床上仍难以准确解释其发生机制或有效治疗方法。本研究探讨了一个意想不到的嫌疑者：某些肠道细菌及其产生的化学物质，这些物质可能从肠道进入大脑并助长那里的炎症反应。

从肠道微生物到行为异常

研究人员首先询问来自患有神经精神性狼疮患者的肠道微生物与来自没有脑部症状的狼疮患者的微生物在影响上是否存在差异。他们将两组患者的粪便细菌移植到先被清除自身肠道微生物的健康小鼠体内。接受来自神经精神性狼疮患者微生物的小鼠比接受其他狼疮患者微生物的小鼠表现出更多的焦虑样行为、抑郁迹象以及学习和记忆方面的问题。它们的大脑显示小胶质细胞（大脑的免疫细胞）激活增强，炎性分子水平升高。大脑的保护屏障——血脑屏障在这些动物中也更为渗漏，表明移植的微生物群中存在损伤这一关键屏障的因素。

聚焦单一细菌

为了确切找出可能负责的微生物，团队比较了患者和小鼠的肠道细菌群落。其中一类细菌显著突出：乳酸杆菌属，尤其是一个名为 Lactobacillus reuteri 的物种，在患有神经精神性狼疮的患者与表现出脑部变化的小鼠中更为丰富。当科学家单独将 L. reuteri 喂给易患狼疮的小鼠时，动物出现更强烈的焦虑和抑郁样行为，在记忆测试中表现更差。它们的大脑表现出更多的小胶质细胞激活、更多的神经元丧失以及血脑屏障的进一步破坏。这些发现表明，至少在狼疮的背景下，这种通常被视为益生菌样的细菌可呈现出更有害的作用。

一个小分子的大影响

L. reuteri 已知能从膳食色氨酸中产生一种名为吲哚‑3‑乙酸（IAA）的化学物质。通过灵敏的化学检测，研究团队发现神经精神性狼疮患者粪便中的 IAA 水平高于其他狼疮患者，并证实 L. reuteri 培养物比常见肠道细菌如大肠埃希菌产生更多 IAA。在神经精神性狼疮患者中，脑脊液（环绕大脑和脊髓的液体）中的 IAA 水平与更高水平的炎性细胞因子相关，提示该分子可到达中枢神经系统并促发炎症。在易患狼疮的小鼠中，喂食 L. reuteri 会提高肠道、血液和大脑中的 IAA 水平。单独给予 IAA 给这些小鼠可以再现许多相同的变化：异常行为、小胶质细胞激活、炎性信号升高以及血脑屏障和肠道屏障的削弱。

大脑免疫细胞如何被激活

接着，科学家们研究了 IAA 如何与脑细胞通讯。他们发现 IAA 特异性地在小胶质细胞中增加一种感受蛋白——芳烃受体（AHR）的活性，而不是在神经元或星形胶质细胞（一种支持细胞）中。在培养的小胶质细胞中，IAA 提高了 AHR 水平并激活了下游信号蛋白 STAT3，后者进而促使炎性细胞因子的产生。用药物阻断 AHR 可阻止 STAT3 的激活并减少这些炎性信号的释放。当对易患狼疮的小鼠使用阻断 AHR 的药物时，它们的焦虑和抑郁样行为有所改善，小胶质细胞激活减少，炎性分子下降，血脑屏障的渗漏性也减轻。

对患者意味着什么

总之，这项研究描绘了一条将肠道与神经精神性狼疮中大脑联系起来的事件链。肠内 L. reuteri 过度增殖产生更多的 IAA，IAA 削弱肠道屏障并进入血液循环，随后到达大脑，在那里激活小胶质细胞的 AHR/STAT3 信号通路，诱发伤害神经元并使血脑屏障变得松弛的炎症。对患者而言，这些发现提示将来通过改变肠道菌群、减少像 IAA 这样的有害代谢物，或在小胶质细胞中阻断 AHR/STAT3 通路，可能有助于保护大脑免受神经精神性狼疮的严重影响。

引用: Feng, Y., Zheng, L., Tang, W. et al. Gut metabolite indole-3-acetic acid aggravates neuropsychiatric lupus via the AHR/STAT3 pathway in microglia. Commun Biol 9, 281 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09561-7

关键词: 神经精神性系统性红斑狼疮, 肠道微生物群, Lactobacillus reuteri, 小胶质细胞炎症, 血脑屏障