HCN 通道揭示灵长类动物上层金字塔神经元的保守与分化生理学

为何大脑连线差异重要

人类的思维和行为明显不同于小鼠，但神经科学家仍在弄清这对组成我们大脑的单个神经元意味着什么。本研究聚焦于皮层上层的一类特殊神经元——这些细胞有助于连接不同的大脑区域——并探讨一种将人类神经元与啮齿类区分开的关键电生理特征，是人类独有，还是在灵长类动物中普遍存在。答案有助于解释灵长类大脑如何处理支持知觉、记忆和注意的缓慢节律活动。

塑造神经节律的特殊通道

神经元通过微小的电信号进行交流。这些信号受细胞膜上称为离子通道的孔极大影响。作者关注的是 HCN 通道：当神经元电位向更负方向漂移时，这些通道会安静地开启，然后将电位轻轻拉回静息水平。这种自我校正电流使神经元对缓慢的“δ”和“θ”频段（约每秒 1–8 个周期）的输入反应最佳，这些频率在睡眠、导航和聚焦注意时的脑电波中常见。早期工作表明，与小鼠相比，人类上层金字塔神经元具有特别强的 HCN 相关特性，从而提出这些通道可能是人类皮层特殊性的组成部分。

在灵长类大脑中扫描相同的电特征

为弄清楚这种 HCN 富集是人类独有还是在灵长类中普遍存在，研究团队比较了来自多种物种的神经元基因表达与电生理行为。利用单核 RNA 测序数据集，他们首先测量了 HCN1 基因和一个辅助蛋白 TRIP8b（由 PEX5L 编码）在新大陆猴、旧大陆猴、大猩猩以及人类上层兴奋性神经元中的表达，并将这些结果与小鼠数据进行对照。在所有灵长类物种中，HCN1 和 TRIP8b 在上层兴奋性神经元中被广泛表达，表达水平与已知重度依赖 HCN 通道的深层神经元类型相当。相比之下，小鼠中 HCN1 在这些上层细胞中明显更少见。这指向了一个广泛存在于灵长类的模式，而非仅有人类的特殊情况。

在猴子活体神经元上测试

随后，作者获得了两种猕猴和松鼠猴的活体脑切片，并在颞皮层和运动皮层对 500 多个上层金字塔神经元进行了记录。他们用巧妙的电流刺激来探测细胞是否表现出“膜共振”——对特定频段振荡的偏好——这是主动 HCN 电导的标志。三种猴子中许多神经元在 2 Hz 以上发生共振，特别是在运动皮层，表明 HCN 的强烈参与。其他测量，如在注入负电流时电位出现的典型“下陷”（sag）和更快的低通滤波截止频率，也支持普遍存在的 HCN 活性。在缨尾猕猴的颞皮层中，HCN 相关效应在上层内更深处的神经元中更为明显，这与早期在人类中颞中回的发现相呼应。

阻断通道并比较人类与猕猴

为确认 HCN 通道确实引起这些效应，研究者在猕猴颞皮层切片上施加了特异性阻断剂 ZD7288。当 HCN 通道被阻断后，神经元的输入电阻增大，静息电位变得更负，且下陷和共振基本消失。共振与下陷变化的大小随输入电阻的变化而变化，这表明具有最强 HCN 特征的神经元也具有最多的 HCN 电导。最后，通过使用名为 Patch-seq 的方法将电生理记录与同一细胞的基因表达结合，团队能够将猕猴和人类神经元匹配到相同的转录组类型。在一个主要的上层类型（L2/3 IT_1）中，HCN 相关特性——包括共振和下陷——在两种物种中均随距离脑表的深度增加并与 HCN1 表达相关。有趣的是，在该细胞类型内，猕猴神经元表现出比人类更强的 HCN 依赖性行为，而第二种上层类型（L2/3 IT_3）在物种间仅表现出轻微差异。

这对灵长类大脑处理信息意味着什么

总体而言，该研究表明上层金字塔神经元中增强的 HCN 通道表达和功能是灵长类保守的特征，而非人类独有的适应。与啮齿类相比，灵长类具有更厚的上层皮层和树突更长、更分支的神经元。强烈的 HCN 电导有助于这些大型细胞在其树突树之间更均匀地整合输入，并将其调谐到主导灵长类皮层活动的慢速 δ/θ 节律。不同细胞类型、脑区和物种之间的细微变异——例如某一猕猴神经元类型中尤其强的 HCN 效应——可能为微调认知提供额外的灵活性。但基本结论很明确：曾被认为区别人类皮层神经元的电学特化，反而似乎是灵长类共享的一种处理复杂、有节律信息流的策略。

引用: Radaelli, C., Schmitz, M., Liu, XP. et al. HCN channels reveal conserved and divergent physiology in supragranular pyramidal neurons in primate species. Commun Biol 9, 279 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09558-2

关键词: HCN 通道, 灵长类大脑皮层, 金字塔神经元, δ θ 节律, Patch-seq