在临床前AML模型中，IL-15过表达促进CD64 CAR T细胞的记忆程序和抗肿瘤活性

这项研究为何重要

对于成人难治性血液癌症急性髓性白血病（AML）患者，尤其是在疾病复发后，现有疗法常常无效，生存率较低。本研究探索了一种升级版的前沿疗法——CAR T细胞，旨在重新设计以更有效地追踪白血病细胞并在体内更持久。研究者向针对AML的CAR T细胞中加入了一种天然免疫增强信号IL-15，目标是为目前选择有限的患者构建一种更智慧、更持久的“活体药物”。

一种顽固的血液癌

AML是一种骨髓癌，未成熟的白细胞不受控制地增殖，挤占了正常造血。对于老年患者以及在化疗或干细胞移植后复发的病人，预后尤其严峻。虽然CAR T细胞疗法已经改变了某些B细胞血液肿瘤的治疗，但在AML中尚未取得同样的成功。障碍之一是难以找到在白血病细胞上存在但对健康造血干细胞影响较小的靶点；另一个问题是CAR T细胞在AML的恶劣环境中往往很快失效。研究团队此前鉴定出一种称为CD64的表面标志，在某些AML亚型（M4/M5）中丰富，作为一个有前景且对造血干细胞影响有限的靶点——但早期基于CD64的CAR T版本并未长期控制疾病。

设计更持久的癌症猎手

为了增强这些针对CD64的CAR T细胞，研究者对它们进行了工程改造，使其过量产生IL-15——一种有助于T细胞存活、分裂并发展为长寿“记忆”细胞的天然免疫因子。团队在体外比较了三种配置：标准的CD64 CAR T细胞、在培养中外加IL-15的同种细胞，以及持续自身产生IL-15的CAR T细胞。在针对多种CD64阳性白血病细胞系的短期杀伤试验中，携带IL-15的CAR T细胞在摧毁癌细胞方面更高效，尤其在较低的T细胞：肿瘤比率时表现更突出。这些细胞在与白血病细胞接触时也分泌了更多关键免疫因子，如IL-2和干扰素-γ，同时并未出现整体性的大量炎症因子激增。

建立持久的免疫记忆

接下来，团队测试了不同CAR T细胞在反复与白血病细胞对抗的培养条件下的扩增与持久性。产生IL-15的CAR T细胞显示出约为标准CAR T细胞两倍的扩增，更倾向于形成CD8阳性、类似中心记忆的状态——这类细胞已知能更长久存活并在再次遇到肿瘤时作出更强反应。细胞死亡标志物减少，与T细胞“衰竭”相关的蛋白如LAG-3和TIM-3在IL-15 CAR T细胞上也较低。基因表达分析显示，这些细胞启动了与增殖、生存、能量代谢和中心记忆形成相关的程序，尤其通过PI3K–AKT通路和线粒体功能。重要的是，仅在外源添加IL-15并不能复制相同的持久重编程，凸显了内源性IL-15生成的优势。

在小鼠模型中更强的肿瘤控制

真正的考验是在移植有人体AML细胞的小鼠中进行。当用标准CD64 CAR T细胞或过表达IL-15的CD64 CAR T细胞治疗时，两组均较对照T细胞在最初阶段减缓了肿瘤生长。然而，接受IL-15 CAR T细胞的动物更快清除白血病，更长时间维持缓解，且存活期是接受常规CAR T细胞的小鼠的两倍以上。血液检测显示IL-15 CAR T细胞在循环中扩增更好并持续时间更长。它们还释放了更多某些细胞杀伤蛋白如穿孔素，表明对肿瘤细胞的直接攻击增强，而多数炎症细胞因子的水平保持相似或仅发生轻度变化。实验结束时的组织检查未见重大器官损伤，且两组CAR T治疗小鼠均仅出现轻微肺部改变，表明IL-15并未带来明显额外毒性。

这对患者可能意味着什么

这项临床前工作表明，赋予靶向CD64的CAR T细胞IL-15可使其成为更强大、更持久的抗癌战士，更适合应对复发或难治AML的严苛环境。通过促进记忆样状态、降低衰竭并在小鼠中增强扩增而未见明显新增器官损伤，IL-15过表达为改进未来CAR T疗法提供了有前景的策略。尽管仍需更多安全性检测——包括在更好模拟人类造血干细胞和免疫反应的模型中——但这项研究为临床试验奠定了基础，未来有望为当前选择有限的侵袭性AML患者提供新的治疗希望。

引用: Shan, L., Li, C., Li, T. et al. IL-15 overexpression promotes memory program and anti-tumor activity of CD64 CAR T cells in a preclinical AML model. Commun Biol 9, 251 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09528-8

关键词: 急性髓性白血病, CAR T细胞, CD64, 白介素-15, 免疫疗法