肝脏来源的 HMGCS2 产生的 β‑羟基丁酸减轻海马胰岛素抵抗和神经炎症以促进 MASLD 相关的认知功能

当肝脏脂肪影响到大脑

脂肪肝常被视为局限于腹部的问题，但日益增多的证据表明它可以悄然影响我们的思维与记忆。本研究提出了一个令人关注的问题：当肝脏难以处理脂肪时，大脑是否会付出代价——而一种称为 β‑羟基丁酸（BHB）的天然燃料分子，这种关键的“酮体”，能否保护记忆？

肝脏健康与记忆之间的隐秘联系

代谢功能相关的脂肪性肝病（MASLD，前称非酒精性脂肪肝）现在大约影响全球四成成年人，且预计还会进一步增加。患有 MASLD 的人发生记忆和注意力问题的可能性超过两倍，然而将脂肪肝与认知模糊连接起来的生物学机制仍不明晰。海马体——一个形似海马、对学习和记忆至关重要的大脑区域——在代谢失衡时似乎特别脆弱。科学家怀疑有两大主因可能将肝脏与海马联系起来：慢性炎症和胰岛素抵抗，即帮助细胞利用糖作为能量的激素失效。

大脑的备用燃料与关键的肝脏酶

在禁食、运动或低碳水饮食等情况下，肝脏会将脂肪转化为酮体，其中包括可穿过血脑屏障并作为高效能源的 BHB。酶 3‑羟基‑3‑甲基戊二酰辅酶 A 合成酶 2（HMGCS2）在这一产酮过程中起核心作用。先前研究显示，脂肪肝患者和动物常伴有 HMGCS2 活性降低与酮体水平下降。有趣的是，BHB 与 HMGCS2 也被发现与对阿尔茨海默病相关蛋白（如淀粉样β蛋白 Aβ 与 tau 蛋白）的更好调控有关。这促使研究人员探讨：削弱这一肝脏“产酮工厂”是否会加重 MASLD 相关的记忆问题——以及外源补充 BHB 是否有助于缓解。

高脂饮食对小鼠肝脏与大脑的影响

研究团队用高脂饮食喂养小鼠 20 周以诱导 MASLD 与认知损伤。一部分小鼠在肝脏中缺失 Hmgcs2 基因，另一部分正常，从而可以直接检验产酮受损时的后果。与正常同窝鼠相比，Hmgcs2 敲除小鼠体重增加更多，肝脏脂肪堆积加重，并出现更差的血糖控制与更高的胰岛素水平。同样重要的是，它们在测试空间导航和识别新物体能力的记忆任务中表现更差。在它们的海马体内，研究者发现炎性分子水平升高、脑细胞胰岛素抵抗的迹象更明显，以及更多与阿尔茨海默样损伤相关的有毒 Aβ 和磷酸化 tau 物种。血液检测证实这些小鼠的 BHB 显著降低，将肝脏产酮不足与大脑病变联系起来。

提升酮体以抑制发炎大脑

为了检验 BHB 本身能否对抗这些效应，另一组接受高脂饮食的 MASLD 小鼠在 12 周内每日补充 BHB。尽管仍然维持不健康饮食，这些动物表现出更好的血糖处理、较低的胆固醇以及肝脏脂肪减少。在记忆任务中，它们在水迷宫中更频繁找到隐藏平台、更可靠地选择新物体，并在 Y 迷宫中显示改善的工作记忆，均指向认知更敏锐。对其海马体的检查显示受损神经元减少，驱动炎症的支持细胞激活降低，炎性标志物水平下降。BHB 还恢复了更正常的胰岛素信号传导并减少了 Aβ 与磷酸化 tau 的积累，表明这一单一代谢物既能改善大脑能量处理又能抑制有害蛋白的改变。

对患脂肪肝人群意味着什么

对普通读者而言，结论是：脂肪肝可能通过一条链式反应悄然削弱大脑健康——产酮受损导致 BHB 降低，进而促进大脑胰岛素抵抗、炎症以及有毒蛋白的堆积，从而侵蚀记忆。在小鼠身上，恢复 BHB 有助于打破这一循环，保护肝脏代谢与认知功能。尽管这些发现尚不能证明 BHB 补充剂或生酮策略能在人类中预防痴呆，但它们凸显了肝脏来源酮体——尤其是 BHB——作为未来旨在在不断增长的 MASLD 受影响人群中维护认知与记忆的潜在治疗靶点的价值。

引用: Nie, L., Sun, J., Xu, W. et al. Hepatic HMGCS2-derived β-hydroxybutyrate attenuates hippocampal insulin resistance and neuroinflammation to promote MASLD-induced cognitive function. Commun Biol 9, 235 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09513-1

关键词: 脂肪性肝病, 酮体, 认知障碍, 神经炎症, 胰岛素抵抗