多模态单细胞蛋白与RNA谱分析揭示妊娠期糖尿病中未成熟中性粒细胞动力学失调

为何白细胞在妊娠期重要

在妊娠期间，女性的免疫系统必须走钢丝：既要抵御感染，又要容忍在体内逐渐发育的胎儿（胎儿在某些方面对母体来说是“外来”的）。本研究聚焦于一类关键免疫细胞——中性粒细胞，旨在弄清它们在健康妊娠中的平衡如何变化，以及在妊娠期糖尿病（GDM，一种妊娠期间发生的常见高血糖）中出了什么问题。

更仔细地看妊娠期最常见的免疫细胞

中性粒细胞是血液中数量最多的白细胞，以快速应对微生物和组织损伤著称。长期以来人们认为它们都很相似，但新技术表明中性粒细胞其实有多种不同“风味”和成熟阶段。其中一种是所谓的低密度中性粒细胞，在实验室分离血液时会和其它免疫细胞一同浮在上层。这类低密度细胞已与自身免疫病、癌症、肥胖和感染相关，但它们在妊娠中的作用——尤其是在发生GDM的女性中——仍不清楚。

寻找“年轻”中性粒细胞

为了精细描绘妊娠期的中性粒细胞类型，研究人员将高通量抗体谱（名为InfinityFlow的技术）与单细胞RNA测序结合，后者可以读取单个细胞中数千个基因的活性。他们比较了健康妊娠女性、患GDM的女性以及非妊娠对照的血样。通过筛查数百种表面蛋白，他们锁定了三种标记物——CD10、CD49d 和 Ig κ（一种结合在细胞表面的抗体片段）——可以清晰地区分未成熟与完全成熟的中性粒细胞。那些CD10阴性但CD49d和Ig κ阳性的细胞被鉴定为“年轻”中性粒细胞，具有未分叶的细胞核和典型的早期发育基因活性模式。这些未成熟细胞不仅存在于外周血中，也出现在胎盘的母体一侧，提示它们可能有助于塑造母胎接触处的局部环境。

妊娠期糖尿病中中性粒细胞平衡如何改变

利用这些标记，团队追踪了未成熟中性粒细胞在妊娠期间的变化。在健康妊娠中，这类“年轻”细胞的比例从第一孕期末到孕中期逐渐增加，使血液中未成熟对成熟中性粒细胞的比例上升。而在发生GDM的女性中，这一正常上升被显著抑制：她们在多个时间点上都具有更少的未成熟中性粒细胞和更低的未成熟/成熟比值。作者还发现GDM患者循环中的骨髓来源前体细胞较少，暗示骨髓对妊娠的正常调节——即额外生成并释放年轻中性粒细胞——受到了损害。

从平和的守护者到促炎的应答者

基因表达谱描绘了这些细胞类型的功能图景。在健康妊娠中，未成熟中性粒细胞表达与细胞生长、能量产生以及可抑制或微调免疫反应的分子相关的基因，同时炎症相关特征较弱。相比之下，成熟中性粒细胞则为强烈炎症反应做了准备，表现出更高的报警信号基因以及对细胞因子和干扰素应答通路的表达。在GDM中，残存的未成熟细胞看起来不那么“平和”而更趋活化：它们降低了细胞周期程序，增加了与炎症和迁移相关的基因。一类处于未成熟与成熟之间的“过渡”群体在GDM中更为丰富，指向一种偏斜的成熟过程。

将免疫失衡与血糖控制联系起来

当研究者将中性粒细胞模式与代谢测量结果进行关联时，发现未成熟/成熟中性粒细胞比值较低的女性往往血糖控制较差、胰岛素抵抗更明显。这一关联表明，免疫系统的发育性平衡与妊娠期的代谢互相关联。GDM并非仅仅表现为“更多的炎症”，而更像是免疫调节性、低效能的未成熟中性粒细胞缺乏，并且倾向于更多促炎细胞状态。该特征性模式将GDM与其它妊娠并发症区分开来——在那些情况中，中性粒细胞可能是过度增多或过度活化，而不是发育性延迟。

这对孕妇意味着什么

通俗地说，结论是并非所有白细胞都相同，它们的发育阶段很重要。在健康妊娠中，骨髓释放额外的年轻中性粒细胞，似乎有助于维持母婴之间的和谐。在妊娠期糖尿病中，这波年轻细胞较弱，且出现的细胞更具促炎性。由于这些变化在早期就出现并且与血糖及胰岛素抵抗相关，使用CD10–CD49d–Ig κ这一组合来精确测量中性粒细胞亚群，未来可能有助于早期识别更高风险的女性或相关并发症，并可能为支持免疫平衡与代谢健康的新策略打开大门。

引用: Xu, J., Zhu, C., Xie, L. et al. Multimodal single-cell protein and RNA profiling unveils dysregulated immature neutrophil dynamics in gestational diabetes mellitus. Commun Biol 9, 316 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-025-09468-9

关键词: 妊娠期糖尿病, 妊娠免疫, 中性粒细胞, 单细胞分析, 母体代谢