AXL–SHC1 信号轴介导 HER2 异常的肺和胃癌对 HER2 靶向酪氨酸激酶抑制剂的适应性耐药性

为什么有些癌症能躲过新药

靶向抗癌药通过针对推动肿瘤生长的特定分子，已经改变了许多患者的治疗前景。然而，即便有这些精确用药，完全且持久的缓解仍然罕见。本研究针对由名为 HER2 的基因驱动的肺癌和胃癌提出了一个紧迫问题：为何初期对 HER2 抑制药物反应、肿瘤明显缩小的病例，往往会留下少量顽固细胞成为日后复发的根源——以及医生如何从一开始就封堵这条逃逸通道？

更仔细地看 HER2 驱动的肿瘤

HER2 是一个帮助细胞生长和存活的信号枢纽。当它发生改变或过度表达时，可能将乳腺、胃或肺的正常细胞转变为癌细胞。若干现代药物称为酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于在癌细胞内关闭 HER2。包括 mobocertinib 在内的这些药物能够缩小肿瘤并延缓进展，但在肺癌和胃癌中，其疗效常常是暂时的。一小部分肿瘤细胞能够在药物初期杀伤中以耐药耐受状态存活下来，随后演化为完全耐药的肿瘤。弄清楚这些幸存细胞如何存活，对于设计更聪明的一线治疗至关重要。

名为 AXL 的备用生命线

研究人员对 HER2 异常的肺癌和胃癌细胞系进行了筛查，找出哪些其他信号开关在帮助细胞抵抗 HER2 靶向 TKI。他们鉴定出受体 AXL 为关键角色。当细胞暴露于 HER2 阻断药物时，AXL 被激活并持续处于开启状态，即便主要的 HER2 驱动信号被抑制。这种激活维持了重要的生存通路，即 AKT–mTOR 通路。用基因学方法沉默 AXL 或用实验性药物阻断 AXL，会显著增加癌细胞对多种 HER2 靶向 TKI 的敏感性，从而在体外导致细胞增殖减少和细胞死亡增加。

辅助蛋白如何搭建逃逸通路

团队进一步探查在药物压力下 AXL 如何变得如此重要。他们发现，HER2 TKI 处理会提高 GAS6 的水平——GAS6 是在细胞表面激活 AXL 的天然配体。他们还显示，在药物暴露后，AXL 与 HER2 及其近亲 EGFR 和 HER3 发生物理结合，有效地接入了 HER2 通常控制的相同生存回路。在细胞内，适配蛋白 SHC1 和 SHCBP1 起到连接枢纽的作用。当 HER2 被阻断时，SHC1 从 SHCBP1 解离并转而与 AXL 结合，而 SHCBP1 则进入细胞核，促进细胞周期推进。敲低 SHC1 或 SHCBP1 会削弱 AKT 信号并降低细胞存活，揭示了一个在 HER2 被抑制时维持生长的 AXL–SHC1–SHCBP1 轴。

在耐药细胞立足前将其扼杀

为了模拟患者体内发生的情形，科学家们让癌细胞在 mobocertinib 存在的情况下培养数日，筛选出一小群耐药耐受细胞。这些耐药细胞生长缓慢，但明显对 HER2 抑制剂的敏感性低于原始细胞。它们的存活仍严重依赖 AXL：加入 AXL 抑制剂会显著抑制其生长并降低 AKT 活性。在携带 HER2 异常且 AXL 阳性的肺肿瘤小鼠模型中，将 mobocertinib 与 AXL 抑制剂联用比单用 HER2 药物能更有效地缩小肿瘤、减少分裂细胞并增加程序性细胞死亡的迹象——且未见额外毒性。被工程化为过度表达 AXL 的肿瘤对单用 mobocertinib 的反应明显较差，但在加入 AXL 抑制剂后再次出现应答。

这对未来治疗可能意味着什么

重要的是，来自 HER2 异常的肺癌和胃癌患者的组织样本显示，大约四分之一样本具有高 AXL 水平，大多数样本至少含有一定量的 AXL。这提示相当一部分患者可能从一种策略中受益：从第一天起将 HER2 靶向 TKI 与 AXL 抑制剂联合使用，而不是等待耐药出现。通俗地说，研究表明许多由 HER2 驱动的肿瘤将备用生长开关——AXL——置于待命状态。当 HER2 被阻断时，AXL 接手并维持癌细胞存活。一次性关闭这两个开关能导致更多癌细胞死亡并减缓或阻止耐药幸存者的出现。如果临床试验证实，这种双靶向方法可能延长对 HER2 异常肺癌和胃癌的持续控制时间。

引用: Ishida, M., Yamada, T., Katayama, Y. et al. AXL–SHC1 signaling axis mediates adaptive resistance to HER2-targeted tyrosine kinase inhibitors in HER2-aberrant lung and gastric cancers. npj Precis. Onc. 10, 142 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01385-2

关键词: HER2 靶向治疗, AXL 抑制剂, 药物耐药, 肺癌, 胃癌