结直肠癌中Ⅱ类和Ⅲ类 BRAF 突变的临床与分子特征

为何某些结肠癌表现不同

结肠和直肠癌在显微镜下可能看起来相似，但有些癌症扩散迅速，而有些增长缓慢或对药物反应更好。本研究探讨其原因，重点放在一种名为 BRAF 的基因改变上，这类改变已被用于指导部分患者的治疗。通过分析超过两万四千人的肿瘤样本，研究者发现并非所有 BRAF 突变危险性相同，一些较罕见的类型实际上可能预测更长的生存期并更有可能从某些靶向药物中获益。

驱动癌症的基因的三种“口味”

BRAF 是细胞内部一种告诉细胞何时生长的信号线路的一部分。在结直肠癌中，医生传统上侧重于一种常见的 BRAF 改变，称为Ⅰ类，这类通常预示疾病难治且进展快。新研究强调了另外两种少见的类型，称为Ⅱ类和Ⅲ类。这些形式改变了 BRAF 蛋白与自身或伴侣蛋白配对的方式，从而改变了生长信号的强度。Ⅱ类突变倾向于通过 BRAF 二聚体传递强烈信号，而Ⅲ类突变活性较弱，更依赖通路中其他开关。

大型数据集揭示的内容

团队分析了来自24,327名无错配修复缺陷的转移性结直肠癌患者肿瘤的 DNA 和 RNA。他们将肿瘤分为携带Ⅰ类、Ⅱ类或Ⅲ类 BRAF 突变，或未检出 BRAF 突变。约有5% 的患者发现Ⅰ类突变，而Ⅱ类和Ⅲ类合计出现率低于2%。Ⅰ类肿瘤更常发生在结肠右侧并与特定分子特征相关，而Ⅱ类和Ⅲ类肿瘤更常见于左侧，并在若干基因表达特征上类似于无 BRAF 改变的肿瘤。

BRAF 类型间的生存差异

随访过程中出现了明显差异。携带罕见Ⅲ类 BRAF 突变的患者比携带Ⅰ类突变者生存更长，Ⅲ类的中位总生存期约为两年，而Ⅰ类约为一年半左右。Ⅱ类突变者的生存介于两者之间。没有任何 BRAF 突变的患者总体预后最好。研究还发现，在相关基因（如 RAS）中存在的额外突变会使携带Ⅱ类或Ⅲ类 BRAF 改变的患者的预后恶化，在某些比较中将生存时间大约缩短一半。这提示仅查看 BRAF 不够，临床需要考虑更广泛的生长信号基因网络。

来自肿瘤活性评分的用药线索

为了解这些遗传差异如何影响治疗，作者使用 RNA 读数估算肿瘤内关键信号通路的活性。衡量 MAPK 通路（一个核心生长回路）的指标在Ⅰ类肿瘤中最高，而在Ⅱ类和Ⅲ类中较低，尤其是在 RAS 未突变时。他们还应用了先前开发的“西妥昔单抗评分”，该评分基于预测对阻断 EGFR 的药物获益的基因表达模式。Ⅱ类和Ⅲ类肿瘤的评分优于Ⅰ类，且未伴随 RAS 突变的Ⅲ类肿瘤评分最为令人鼓舞，类似临床上已知对 EGFR 抗体疗法有反应的肿瘤。

对患者与未来疗法的意义

对于面临结直肠癌的患者，这些发现强调“BRAF 突变”这一标签掩盖了重要差异。具有Ⅲ类——以及可能的Ⅱ类——BRAF 突变的肿瘤比常见的Ⅰ类改变显得不那么侵袭，尤其在 RAS 正常的情况下。它们也可能更容易对现有的 EGFR 抑制药物产生反应，并且是正在开发的新药（针对 BRAF 二聚体或相关蛋白）潜在的适应症人群。在实际层面，研究支持更精细的基因检测并报告 BRAF 突变类别与 RAS 状态，以便治疗决策和预后讨论能更好地为每位患者量身定制。

引用: Sahin, I.H., Xiu, J., Baca, Y. et al. Clinical and molecular characteristics of Class II and III BRAF mutations in colorectal cancer. npj Precis. Onc. 10, 146 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01329-w

关键词: 结直肠癌, BRAF 突变, 精准肿瘤学, EGFR 靶向治疗, RAS 通路