用于监测帕姆单抗（pembrolizumab）反应的组织不可知全基因组甲基组富集检测的临床验证

通过一次简单抽血监测癌症治疗

晚期癌症患者及其医生常常需要等待数周或数月才能确定免疫疗法是否真正起效。影像检查可能令人困惑，反复组织活检既有创又有时不可能进行。本研究探讨了一种新的血液检测方法，通过读取血液中漂浮的肿瘤DNA上的微小化学标记，提供一种更快且创伤更小的方式来判断帕姆单抗是否有效。

为何现有检查不够

像帕姆单抗这样的免疫疗法在一部分患者中可以产生显著且持久的疗效，但仅限于少数患者。目前，临床医生依赖于来自组织活检的肿瘤特征（如PD-L1水平或突变负荷）以及周期性的影像检查。这些方法存在重要缺陷：活检样本并不总是可得，可能无法反映整体肿瘤情况，而且通常仅在治疗前测量一次。影像学检查可能出现误导，因为免疫细胞涌入肿瘤会暂时使肿瘤看起来增大，这一现象被称为假性进展。这些限制共同导致患者可能在无效治疗上继续耗费数月，直到明确疗效欠佳。

用通用血检替代肿瘤活检

研究者测试了一种“组织不可知”（tissue-agnostic）的血液检测方法，该方法不需要患者先前的肿瘤样本。相反，它关注DNA甲基化——装饰DNA的稳定化学标记，在健康细胞与癌细胞间存在差异。肿瘤不断向血流释放DNA片段，形成循环肿瘤DNA（ctDNA）。研究团队使用称为cfMeDIP-seq的技术富集并测序血浆中只有甲基化的片段，然后应用在大规模癌症与非癌症数据集上训练得到的分类器。由此产生的数值型ctDNA得分反映了血液中源自肿瘤的DNA含量，无论癌症起源于体内何处。

在多种癌症中追踪帕姆单抗反应

为了评估该检测是否能监测免疫治疗反应，科学家分析了INSPIRE试验中69名晚期实体瘤患者的241份血液样本。参与者此前未接受过免疫治疗，单用帕姆单抗治疗，并在治疗前以及每三周期抽血一次，通常从第三次治疗前后开始。主要问题很简单：从治疗开始到第三周期，ctDNA得分是升高还是下降？研究将患者据此分组，并随访肿瘤反应、无进展生存期以及总体生存期。

肿瘤DNA变化揭示的内容

到第三周期时，约半数患者的ctDNA得分下降，另一半上升。早期模式很明显：所有ctDNA上升的患者均未出现显著的肿瘤缩小，几乎都未能从治疗中获益。相反，几乎所有临床应答的患者其ctDNA均下降。得分下降与肿瘤缩小的可能性增加、更长的无进展期以及在简单分析中更长的总体生存期密切相关。当研究团队审视单一早期时间点之外的数据时发现，那些在整个治疗过程中ctDNA水平始终低于初始基线的患者，往往比任何时候ctDNA上升超过基线的患者具有更长的生存期和更长的无进展时间。

该检测与其他指标的比较

研究团队还将ctDNA变化与更常见的标志物（如来自组织的PD-L1表达和肿瘤突变负荷）进行了比较。在基础分析中，较高的PD-L1水平与获益存在一定关联，但一旦在更复杂的模型中加入ctDNA动态，这些组织标志物的显著性便消失。相比之下，早期ctDNA的变化依然是一个强而独立的预后指标，尤其对无进展生存期的预测最为显著。重要的是，这种表现与先前需要对每位患者肿瘤进行测序的个体化、基于肿瘤信息的ctDNA检测所达到的效果相当——但新方法仅凭血液样本即可实现，并可跨多种癌症类型应用。

这对患者意味着什么

通俗地说，本研究表明一种专门的血液检测可以在几次治疗周期内判断帕姆单抗是否可能对患者的癌症产生效益。血中肿瘤DNA持续下降预示获益可能性更大，而上升则警示疾病可能对治疗产生抵抗。由于该方法不依赖肿瘤组织且可随时间重复检测，医生可能据此更早并更明智地决定是继续、改变还是强化治疗。仍需更大规模的前瞻性试验，但这项工作为在血液肿瘤DNA中读取甲基化模式作为指导免疫治疗的有力且广泛可用工具提供了有力证据。

引用: Stutheit-Zhao, E.Y., Zhong, Y., Melton, C.A. et al. Clinical validation of a tissue-agnostic genome-wide methylome enrichment assay to monitor response to pembrolizumab. npj Precis. Onc. 10, 129 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01327-y

关键词: 循环肿瘤DNA, 免疫治疗监测, 液体活检, DNA甲基化, 帕姆单抗（pembrolizumab）