丙戊酸逆转巨噬细胞介导的含巨噬细胞胶质瘤对替莫唑胺的耐药性

让机体的“帮手”反过来对抗脑瘤

被称为胶质瘤的脑肿瘤治疗难度极高，部分原因是它们常常不再对主要化疗药物替莫唑胺产生响应。该研究探索了一个意想不到的盟友：一种长期用于癫痫的药物丙戊酸。通过促使肿瘤内外的某类免疫细胞转换立场，丙戊酸可能帮助化疗对那些被大量此类细胞包围的肿瘤更有效。

为何标准治疗常常不够

对于侵袭性胶质瘤，尤其是胶质母细胞瘤，手术和放疗后通常使用替莫唑胺。然而，许多肿瘤要么从一开始就耐药，要么随着时间产生耐药性。早期工作主要将原因归咎于癌细胞内部的变化，例如它们如何修复DNA损伤。但病人的肿瘤不仅仅是癌细胞：它们处在由免疫细胞和支持细胞组成的复杂“社区”中。其中最丰富的细胞之一是巨噬细胞，这是一类白细胞，在不同条件下可以攻击肿瘤，也可能在错误的环境下默默助长肿瘤生长。

当肿瘤的“邻里”阻碍疗法

研究人员比较了若干胶质瘤细胞系在培养皿中与在小鼠体内对替莫唑胺的响应。有些在体外看起来非常敏感的细胞系，一旦形成肿瘤便变得顽固耐药。关键差别不是癌细胞自身的基因，而是周围环境。那些在动物体内耐药的肿瘤被大量巨噬细胞浸润，尤其是一种“修复型”巨噬细胞，倾向于缓和炎症并保护肿瘤而非摧毁它们。对患者数据和组织样本的分析显示，富含这些巨噬细胞的胶质瘤更容易在治疗后复发，并与更短的生存期相关。

两种抗癫痫药，截然不同的免疫效应

许多胶质瘤患者使用抗癫痫药物，如左乙拉西坦或丙戊酸。两者都被提出可作为替莫唑胺的辅助用药，但它们对肿瘤免疫环境的影响尚未被完全检验。本研究中，团队将来源于人类的巨噬细胞暴露于胶质瘤细胞的信号之下，然后分别用左乙拉西坦或丙戊酸处理。丙戊酸始终促使巨噬细胞朝更具攻击性的、抗肿瘤状态转变，其特征是产生更多以攻击为导向的信使分子。左乙拉西坦则倾向于将它们推向相反方向，朝更具保护性、支持肿瘤的状态转变。

重编程巨噬细胞以恢复药物敏感性

接着科学家们探问这些免疫学改变是否真的会改变肿瘤对化疗的响应。当胶质瘤细胞与巨噬细胞共同培养或与巨噬细胞的培养液共存时，替莫唑胺变得不那么有效，类似于动物和患者中观察到的耐药现象。但如果巨噬细胞事先用丙戊酸处理，其分泌物产生相反作用：使胶质瘤细胞对替莫唑胺更敏感，并降低若干与耐药相关因子的产生。在富含巨噬细胞的胶质瘤小鼠模型中，将丙戊酸与替莫唑胺联合使用比单用替莫唑胺或替莫唑胺加左乙拉西坦更能减缓肿瘤生长并延长生存期。来自接受丙戊酸治疗小鼠的肿瘤显示出更多倾向攻击的巨噬细胞和更少的保护性类型。

迈向更个体化的治疗选择

总体而言，研究结果表明，对于那些被巨噬细胞密集占据的胶质瘤，丙戊酸可能发挥双重作用：既控制癫痫发作，又重新武装包围肿瘤的免疫细胞，从而使化疗发挥预期效果。对于那些耐药主要由内部DNA修复通路驱动而非由其细胞性“邻里”决定的肿瘤，左乙拉西坦仍可能有价值。这项工作尚未改变标准治疗，但为未来临床试验提供了一个明确且可检验的思路：根据肿瘤的生物学特征匹配抗癫痫药，当巨噬细胞占主导时使用丙戊酸，以将肿瘤曾经的“帮手”转变为其消灭的合作者。

引用: Ni, X., Chen, W., Xu, P. et al. Valproic acid reverses macrophage-mediated temozolomide resistance in macrophage-rich gliomas. npj Precis. Onc. 10, 120 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01325-0

关键词: 胶质母细胞瘤, 替莫唑胺耐药, 肿瘤微环境, 巨噬细胞, 丙戊酸