Kinic 指数：一种由人工智能驱动的预测模型与多靶点药物发现框架，用于肝细胞癌患者

这项研究为何重要

肝癌是全球最致命的癌症之一，部分原因在于肿瘤在不同患者之间差异巨大且常对现有药物产生耐药性。本研究提出了一种将肝癌患者分层为不同风险组的新方法，并同时寻找针对其疾病特点的潜在新药。研究者利用先进的人工智能（AI）构建了称为 Kinic 指数的工具，将蛋白质上的细微化学标记与患者生存率及有前景的药物靶点联系起来。

一种具有重大影响的新化学标记

近年来，科学家在肝细胞蛋白质上发现了一种新的化学修饰，称为异烟酰基化（isonicotinylation）。这些微小标记可改变 DNA 的包装方式并影响与癌症相关基因的开关。团队收集了来自数百例肝瘤与健康肝组织的大型数据集，寻找与该新修饰相关的基因表达。他们发现了数十个此类基因，并证明其中许多基因位于调控细胞脂质代谢、药物与化学物质处理以及癌症生长和转移的生物通路中。

将患者划分为高风险与低风险群体

为将这些发现转化为临床可用的信息，科学家使用机器学习根据与异烟酰基化相关基因的活性对肝癌患者进行分组。结果出现两大亚群。其中一组某些基因活性更强且总体生存明显更差。该高风险组还表现出更具侵袭性的肿瘤环境特征：更快的细胞分裂、更大的基因不稳定性，以及暗示肿瘤可能逃避免疫监视的免疫格局。另一组则显示出更活跃的解毒与代谢通路且结局更好，提示这些分子模式或可帮助医生预测患者预后。

一个突出的 AI 评分指向两个关键基因

在这些模式基础上，研究者构建了 Kinic 指数——一个由 AI 驱动的评分，结合多种机器学习方法来预测患者死亡风险。他们测试了百余种模型组合，并在一个大型癌症数据库及独立患者队列中选出表现最佳的模型。该评分在考虑年龄和肿瘤分期等因素后，仍被证明是一个强有力且独立的生存预测因子。重要的是，一种名为 SHAP 的可解释 AI 技术指出了两个影响最大的基因——CYP2C9 和 G6PD。单细胞与空间分析显示，这两基因主要在具有高扩散潜能的恶性肝细胞中活跃，其活性与肿瘤与周围免疫及支持细胞的相互作用密切相关。

从风险评分到候选药物

研究并未止步于预后预测。团队使用名为 GraphBAN 的深度学习框架筛选了超过 20 万种化合物，评估其与 CYP2C9 和 G6PD 的结合能力。随后他们应用一款预测化合物在体内吸收、代谢与耐受性的 AI 工具，将候选名单缩减到少数几个类药物分子。分子对接模拟显示，两种候选物分别针对各自关键蛋白，能够紧密嵌入靶点的有利口袋并在时间尺度上形成稳定复合体。这些结果为基于 Kinic 指数揭示的肿瘤代谢薄弱环节设计新药提供了具体的起点。

对未来治疗的意义

简言之，这项工作展示了 AI 如何串联现代癌症护理的三个关键步骤：理解一种新蛋白标记如何塑造肿瘤行为；将该认知转化为能区分脆弱患者与相对稳健患者的风险评分；以及快速锁定能命中正确分子靶点的新药候选。如果在后续研究和临床试验中得到验证，Kinic 指数有望帮助医生识别需要更强化治疗的肝癌患者、选择与肿瘤生物学相匹配的疗法，并指导开发能预见并对抗药物耐受性的多靶点药物。

引用: Zhou, J., Jiang, Y., Yu, M. et al. Kinic index: an artificial intelligence-driven predictive model and multitarget drug discovery framework for hepatocellular carcinoma patients. npj Precis. Onc. 10, 132 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01324-1

关键词: 肝细胞癌, 精准肿瘤学, 人工智能, 表观遗传修饰, 药物发现