人工智能通过蛋白质与化合物的三维结构加速可成药靶点的识别

为何加速癌症药物发现至关重要

癌症药物的开发向来缓慢且昂贵，通常需要十多年并耗资数十亿美元，才可能有一款药物进入临床使用。许多有前景的点子在此过程中夭折，原因常常是在选择合适的生物学靶点和从浩瀚的化学空间中筛选候选物时遇到困难。本文解释了新型人工智能如何重塑这一流程。通过让计算机理解蛋白质与药物分子的三维形状，并从海量的基因与临床数据中学习，科学家们希望以更快、更低成本找到更有效的癌症药物。

从试错走向更智能的设计

传统药物发现更像是一种繁复的试错过程。研究者先选取少数生物学靶点——例如控制肿瘤细胞生长的蛋白质——然后在实验室中测试数千种化合物，观察哪些能与这些靶点结合。最有前途的“命中”被逐步优化，以提高安全性、体内半衰期以及达到肿瘤的能力。即便借助早期的计算建模，整个管线仍然漫长、容易失败，且在癌症领域尤为艰难，因为肿瘤在基因上高度异质且容易产生耐药性。综述展示了人工智能如何在以往计算机辅助药物设计工具的基础上发展，更适合处理现代生物学产生的杂乱而复杂的数据。

人工智能如何发现新的癌症靶点

人工智能的一个重要用途是决定首先应当瞄准什么。现代癌症研究产生“多组学”数据——对DNA突变、基因表达、蛋白质、DNA上的化学标记等的详尽测量。面对这类信息洪流，人类和简单算法难以识别清晰模式。机器学习系统可以扫描这些混合数据源，将其与患者结局关联，并指出哪些基因或通路对特定癌症最为关键。文章介绍了将基因数据与从学术论文和临床试验中挖掘出的模式相结合的平台，来对潜在靶点进行排序并评估其可药性。AI模型甚至可以预测蛋白质的单个氨基酸替换或基因配对弱点如何使肿瘤细胞特别脆弱，从而提示高度选择性的治疗机会。

用虚拟筛选探索化学空间

一旦某个靶点显得有希望，研究者仍面临巨大的潜在药物分子空间。虚拟筛选利用计算机模拟小分子如何与靶点的三维表面相互作用。AI在这一环节有多方面的改进。深度学习模型现在能直接从氨基酸序列预测蛋白质结构，即便没有晶体结构也能提供详尽的形状信息。其他神经网络从已知的蛋白质—药物复合体中学习，能够快速估算新分子的结合潜力，使科学家在体外实验前就能对数百万甚至数十亿候选者进行体内（in silico）筛选并优先挑选小批量进行实验验证。AI还增强了在缺乏完整结构信息时可用的方法，通过学习分子特征与生物效应之间的微妙关系，帮助及早筛除效力弱或有毒性的问题化合物。

从零开始设计新分子

除了搜索现有化学库之外，生成式AI可以构想出全新的、从未被发现的分子。这些模型学习化学的“语言”，然后提出满足多重目标的原子组合，例如对癌症靶点有强结合力、体内药代动力学良好且毒性低。有些系统甚至将其设计以肿瘤的基因表达谱为条件，实际上将候选药物定制化到特定癌症亚型。综述回顾了几类生成模型，它们在多样性、真实感与化学可合成性之间提供不同的权衡。文中也指出，目前方法仍难以解释为何某一设计有效，并且要确保提出的分子能够实际合成与测试仍存在挑战。

障碍、伦理与走向临床的道路

尽管取得了显著进展，文章强调人工智能并非灵丹妙药。这些模型的表现取决于其训练数据的质量，而数据可能不完整、偏向常见癌症或被付费墙阻隔。许多强大的神经网络表现为“黑箱”，使医生与监管者难以完全信任其建议。因此研究者正在开发可解释的AI技术，以揭示驱动预测的分子特征或基因信号。还有实际限制：运行最先进的模型需要大量计算资源与专业知识，使用敏感患者数据也带来隐私与监管问题。尽管如此，已有若干由AI引导的抗癌药物进入临床试验，暗示了其潜力。

这对未来癌症护理意味着什么

通俗地说，文章总结道，人工智能正把药物发现从缓慢、主要依靠人工的搜索，转变为更有信息反馈的流程。通过将肿瘤的详细视图与蛋白质形状的精确图谱以及庞大的化学库连接起来，AI系统能够提出更好的靶点、及早放弃弱想法，并为特定癌症生物学量身定制新分子。在数据质量、透明性与监管方面的挑战仍然存在，但早期的临床成功表明AI设计的药物正从计算机屏幕走向实际治疗。如果这些趋势持续，未来的癌症患者将可能更快得到疗法、失败率更低且治疗更契合其疾病的独特特征。

引用: Li, D., Shi, S., Yu, Z. et al. AI accelerate the identification of druggable targets by 3D structures of proteins and compounds. npj Precis. Onc. 10, 133 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01310-7

关键词: 癌症药物发现, 人工智能, 蛋白质结构, 虚拟筛选, 生成式药物设计