在具有泛癌相关性的胰腺导管腺癌中识别和表征表达MARCO的肿瘤相关巨噬细胞

为什么机体自身的“保卫者”会帮助胰腺癌

胰腺导管腺癌是致死率极高的癌症之一，部分原因在于它躲藏在由机体自身细胞构建的强大防护屏障之后。本研究考察了胰腺肿瘤内一类特殊的免疫细胞——这些细胞并非攻击癌细胞，反而似乎助长肿瘤生长并使其耐受治疗。理解并解除这些细胞的支持作用，可能为目前选择有限的患者打开使免疫疗法起效的新途径。

致命的癌症与敌意环境

胰腺肿瘤以形成坚韧、瘢痕样的组织而著称，这类组织中充满了理论上应该攻击癌细胞的免疫细胞。然而大多数患者对现代免疫疗法反应不佳。研究者将注意力集中在肿瘤相关巨噬细胞上——免疫系统中的“巨食细胞”，通常负责清除碎片和病原体。在胰腺癌中，这类巨噬细胞很丰富，但它们的具体角色和身份长期不清晰。借助单细胞RNA测序（读取单个细胞中数千个基因的活性），研究团队绘制了原发肿瘤、转移灶和附近非癌组织中存在的多样化巨噬细胞类型图谱。

一种有问题的巨噬细胞亚型浮出水面

分析显示出现了一种独特的巨噬细胞亚型，明显表达一种称为MARCO的表面蛋白。这些MARCO阳性细胞在健康或邻近组织中罕见，但在原发和转移性胰腺肿瘤中显著增加，在已接受化疗的肿瘤中也同样增多。基因活性模式表明，MARCO阳性巨噬细胞偏向伤口愈合、组织重塑和血管生成，而非攻击性功能，并具有许多免疫抑制和促肿瘤状态的特征。肿瘤中MARCO水平高的患者往往具有较少的杀伤性CD8 T细胞和自然杀伤（NK）细胞、更多抑制免疫反应的调节性T细胞，以及更差的总体生存率。

肿瘤如何将巨噬细胞拉到自己一边

为了解这些有害巨噬细胞如何产生，研究人员在体外将人源和小鼠巨噬细胞与胰腺癌细胞共同培养。癌细胞促使巨噬细胞开启MARCO并采用“类M2”表型——一种以修复为导向、通常抑制炎症的状态。这些被重编程的细胞表现出支持肿瘤生长而非抗肿瘤的表面标志和基因特征。进一步的细胞间通讯计算分析指出，已知可帮助肿瘤构建血管的生长因子VEGF是关键信号之一。在体外暴露于VEGF时，巨噬细胞的MARCO水平上升，提示胰腺肿瘤可能不仅利用VEGF来为自身提供血管，还用它将入侵的巨噬细胞转变为忠实的盟友。

关闭MARCO将天平重新倾向攻击

研究团队随后探究如果去除MARCO会发生什么。在基因工程改造为缺失Marco基因的小鼠中，胰腺肿瘤生长更慢、重量低于正常小鼠。MARCO缺失动物的肿瘤含有更多活跃的NK细胞，并显示出更为充能的免疫微环境特征。这些小鼠的巨噬细胞产生更多促炎、抗肿瘤的分子，且较少表达与抑制性、伤口愈合程序相关的基因。在人类肿瘤样本中，富含MARCO阳性巨噬细胞的切片通常显示出更少的NK和CD8 T细胞、更多的调节性T细胞，以及更高的Ki-67水平（一个反映癌细胞快速生长的标志），强化了MARCO标记巨噬细胞帮助肿瘤创造安全庇护所的观点。

超越胰腺：多种癌症共有的薄弱点

最后，研究者将视野扩大到来自17种不同癌症类型的单细胞数据。在其中11种癌症——包括皮肤黑色素瘤、胃癌、结肠癌、肺癌、脑癌和肾癌——的肿瘤相关巨噬细胞中，MARCO的表达均高于非癌组织中的对应细胞。在这些肿瘤中，MARCO阳性巨噬细胞反复表现出与侵袭、代谢改变和血管生成相关的基因程序，表明这种有害的巨噬细胞状态是癌症常用的共同策略。这提示，旨在阻断MARCO的药物或抗体或许在胰腺癌之外也具有潜在价值。

这对患者意味着什么

对非专业读者而言，结论是：存在于侵袭性肿瘤内的一些免疫细胞并非是失败的士兵，而是积极的合作者。这项工作将MARCO识别为这些合作者细胞表面上的一个简单标志。由于MARCO暴露在巨噬细胞外侧，它可以像其他现代抗癌药物那样被抗体靶向。在动物模型中，去除MARCO使肿瘤缩小并允许更多杀伤性免疫细胞进入肿瘤。综合来看，这些发现表明，针对或重编程MARCO阳性巨噬细胞的疗法，可能有助于“去掩盖”胰腺肿瘤并提高现有免疫疗法的疗效，同时也可能对其他多种难治性癌症带来希望。

引用: Sun, H., Gao, M., Liu, Z. et al. Identification and characterization of MARCO-expressing tumor-associated macrophages in pancreatic ductal adenocarcinoma with pan-cancer relevance. npj Precis. Onc. 10, 78 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01293-5

关键词: 胰腺癌, 肿瘤微环境, 巨噬细胞, 免疫疗法, MARCO