超灵敏ctDNA监测揭示晚期癌症免疫治疗反应的早期预测指标

为什么一次简单的抽血可以指导癌症免疫治疗

免疫治疗已经改变了癌症护理，但只有一部分患者能获得持久益处，而且通常需要数月才能确定疗法是否真正有效。这项研究探讨了一种新兴的血液检测方法，用于寻找循环在血液中的肿瘤DNA痕迹。通过以极高的灵敏度追踪这些微小片段，医生可能能够在数周内判断患者的肿瘤是正在缩小还是在暗中抗拒治疗——远早于影像学揭示全部情况之前。

通过抽血“读”出肿瘤

当癌细胞死亡时，会释放出它们的DNA片段进入血液，称为循环肿瘤DNA，或ctDNA。研究人员使用了一种高度个性化的检测方法，先对患者的肿瘤和正常组织进行全基因组测序，以识别大约1800个独特的肿瘤突变。然后为每位患者定制一个检测面板，并用深度测序反复计数这些肿瘤特异性DNA片段在血样中的出现次数。由于该方法能够检测到低至百万分之几的ctDNA，它可以捕捉到标准方法可能遗漏的极小肿瘤负荷变化。

一组多样化的患者被纳入观察

研究团队随访了39名晚期或转移性癌症患者，涵盖胃肠、妇科、肺、乳腺、皮肤、头颈及其他肿瘤类型。所有患者均接受了免疫检查点抑制剂治疗，或单独使用，或与化疗或靶向药物联合。研究期间共采集了227份血样，典型患者在治疗期间大约提供五次样本。大多数患者在首次治疗期间的采样时就能检测到可测的ctDNA，且不同癌种之间的ctDNA量差异很大，从一些乳腺癌的极低水平到某些妇科癌的极高水平不等。

肿瘤DNA早期下降预示更好结局

研究的核心问题是ctDNA的早期变化能否预测谁会从免疫治疗中获益。研究者关注首次随访采血（大约在治疗开始后3周）与基线之间的ctDNA变化。若ctDNA下降超过一半——或保持不可检测——则被定义为“早期分子反应”。这一人群的无病进展时间明显长于ctDNA未下降者，这一关联在考虑肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性等其他常见指标后仍然成立。值得注意的是，即便在影像学仅显示“疾病稳定”的患者中，ctDNA的变化也能将他们区分为可能获益者和高进展风险者。

清除与卷土重来：长期模式揭示的信息

在整个治疗过程中，研究人员发现任何时间点上ctDNA最终消失的患者——称为分子完全反应——其总体生存明显优于ctDNA从未清除的患者。另一方面，ctDNA持续上升至少30%则提示分子进展，且常常在传统影像学显示肿瘤增长前数月即出现。通过基于随访期间ctDNA模式对患者进行聚类，研究识别出一组“低风险”患者（早期下降并维持低水平）和一组“高风险”患者（ctDNA持续高或上升）。这些聚类与长期结局高度一致，而当分析限定在灵敏度较低的ctDNA阈值时，预测能力则会丧失。

这对患者和医生意味着什么

对于晚期癌症患者来说，等待数月才能知道新的免疫治疗是否有效既痛苦又有风险。该研究表明，超灵敏的ctDNA血检可能提供更早、更明确的信号：肿瘤DNA的显著下降或消失意味着有实际益处，而顽固或上升的水平则警示可能需要更换治疗策略。尽管该研究规模相对较小且包含多种癌症类型，但其结果支持这样一种观点：监测血中肿瘤DNA的升降可能成为定制免疫治疗、减少不必要副作用并更快将患者转向真正有效治疗的重要工具。

引用: Nishizaki, D., Law, A., Li, B. et al. Ultrasensitive ctDNA monitoring reveals early predictors of immunotherapy response in advanced cancer. npj Precis. Onc. 10, 79 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01287-3

关键词: 循环肿瘤DNA, 免疫治疗反应, 液体活检, 晚期癌症, 治疗监测