整合的单细胞肺癌图谱揭示腺癌与鳞状细胞癌之间不同的成纤维细胞表型

为什么肿瘤周围的“邻里”很重要

肺癌并非仅由癌细胞构成。更像是一座拥挤的城市，癌细胞与血管、免疫细胞及支持性细胞共存。本研究提出了一个看似简单却影响深远的问题：非小细胞肺癌的两种主要类型——腺癌和鳞状细胞癌——是否在肺内构建了不同的“邻里”生态？这些差异是否能解释患者预后为何不同？研究者利用强大的单细胞测序工具绘制了数十万单细胞图谱，揭示一种关键支持细胞群体——成纤维细胞——在这两类癌症中表现出截然不同的行为。

两种常见肺癌，两个不同的生态系统

非小细胞肺癌约占肺癌的85%，主要由两种类型主导：常在肺外周发生的肺腺癌（LUAD）和更常见于肺中央的肺鳞状细胞癌（LUSC）。尽管如今两者在临床上常被归入同一大类，但它们对治疗的反应和长期结局不同。越来越多的证据表明，这些差异不仅来自癌细胞本身，还来自“肿瘤微环境”——即围绕并与肿瘤相互作用的免疫细胞、血管和结构细胞的组合。

构建单细胞肺癌图谱

为详细解读这些微环境，团队汇集了一个大型单细胞RNA测序“图谱”：来自十个公开数据集的366,652个来自175例LUAD样本的细胞，以及125,238个来自74例LUSC样本的细胞。每个细胞的基因表达模式被视为指纹，使研究者能够将细胞分为免疫细胞、血管细胞、癌细胞及结构或“基质”细胞等主要群体。复杂的计算方法被用来去除技术噪声并对齐样本，以便直接比较不同患者的细胞。这样的规模至关重要，因为某些细胞类型——尤其是成纤维细胞——在单一研究中往往稀少且难以获得足够数量。

成纤维细胞：塑造肿瘤景观的角色

成纤维细胞是构建和重塑结缔组织的支持性细胞。在肿瘤中，它们会成为癌相关成纤维细胞（CAF），其状态不同可抑制或促进肿瘤生长。作者聚焦于超过8,700个成纤维细胞，鉴定出五种主要的CAF亚型：肌纤维样CAF（mCAFs）、炎性CAF（iCAFs）、血管相关CAF（vCAFs）、增殖CAF（cCAFs）和呈递抗原CAF（apCAFs）。这些亚型在LUAD与LUSC之间的比例差异显著。LUAD肿瘤往往富含分泌大量炎性分子的iCAF，而LUSC肿瘤则更多见mCAF，后者产生致密、纤维化的组织，帮助构建肿瘤的物理支架。

癌细胞如何‘教’成纤维细胞扮演角色

为检验癌细胞是否能指导成纤维细胞采用这些身份，研究者在培养皿中将正常肺成纤维细胞分别与LUAD或LUSC细胞系共同培养。暴露于LUAD细胞时，成纤维细胞开启了iCAF典型基因，包括著名的炎性信号如IL-6及若干趋化因子；而与LUSC细胞共培养时，同样的成纤维细胞则转录出涉及肌样收缩与胶原生成的mCAF基因。细胞间通讯分析表明，LUAD细胞可能通过IL-1、LIF和OSM等细胞因子驱动炎性iCAF状态，而LUSC细胞则更多依赖机械性线索和非常规WNT信号，促使成纤维细胞朝向构建基质的mCAF方向转变。

将成纤维细胞类型与患者结局联系起来

该图谱还使团队能够将CAF亚型与真实世界的患者数据相关联。利用大型癌症数据库，他们估算每位患者肿瘤对不同成纤维细胞类型基因特征的表达强度，然后将这些评分与生存数据进行比较。在LUAD和LUSC中，mCAF富集的肿瘤均与较差的结局相关，这与致密纤维包膜可能促进癌症进展并阻碍免疫攻击的观点一致。iCAF则表现出“分裂性人格”：在LUSC中，高iCAF特征同样预示较差生存，而在LUAD中，iCAF高表达反而与更好的结局相关。进一步分析表明，在LUSC中，iCAF有助于吸引中性粒细胞——在该情境下这些免疫细胞似乎抑制有益的T细胞，从而形成对有效免疫反应尤其不利的环境。

这对未来肺癌护理意味着什么

对非专业读者来说，关键信息是：肺肿瘤中的支持细胞并不相同，同一种成纤维细胞亚型在不同癌症背景下可能具有相反含义。LUAD和LUSC不仅在癌细胞的DNA上有差异；它们还构建了不同的微观生态系统，这些生态系统影响肿瘤的生长方式和患者的结局。通过逐细胞绘制这些生态，研究识别出特定的成纤维细胞群体，它们可作为预后标志或未来治疗的靶点——理想情况下，使治疗不仅针对癌症类型，而且针对围绕并维持肿瘤的细胞组合进行定制。

引用: Hirano, Y., Suzuki, H., Nakayama, J. et al. An integrated single-cell lung cancer atlas reveals distinct fibroblast phenotypes between adenocarcinoma and squamous cell carcinomas. npj Precis. Onc. 10, 72 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01279-3

关键词: 肺癌, 肿瘤微环境, 成纤维细胞, 单细胞RNA测序, 癌症预后