评估免疫肿瘤学生物标志物和β-连环蛋白表达对肝细胞癌免疫治疗反应的影响

这项肝癌研究为何重要

免疫治疗药物已经改变了若干癌症的治疗格局，但对于肝癌——特别是肝细胞癌（HCC）——仅有一小部分患者从中获益，且临床上仍缺乏可靠的检测手段来预测谁能受益。本研究分析了来自1300多名HCC患者的肿瘤样本，旨在评估那些已在其他癌种用于指导免疫治疗的常用实验室标志物，是否也能为肝癌提供类似的指引。

寻找有用的警示信号

研究者聚焦于一组位于肿瘤细胞表面或内部、能影响免疫反应的信号。其中一个关键标志是PD-L1，这是一种位于肿瘤细胞表面的蛋白，能像制动器一样抑制免疫细胞的攻击；在肺癌和胃癌中，高PD-L1水平常常预示着对某些免疫治疗药物有更好的反应。研究还检查了肿瘤突变负荷（即肿瘤携带多少DNA改变）、一种称为错配修复缺陷的DNA修复失常，以及以β-连环蛋白为核心的生长通路（由CTNNB1基因编码）的活性。通过对存储的肿瘤样本进行全面的DNA和RNA分析，他们探查这些特征是否与患者在免疫检查点抑制剂治疗下的用药时长或生存时间相吻合。

常见检测，罕见指引

第一个令人意外的发现是，很少有肝脏肿瘤携带在其他癌种中常见的那些免疫治疗标志。仅约6%的患者肿瘤呈高PD-L1水平，另有约12%为低水平；超过五分之四的肿瘤为PD-L1阴性。具有极高突变计数或错配修复问题的肿瘤——这些特征在其他癌种中常预示对免疫治疗的强烈反应——也很少见，每种大约出现在5%或更低的病例中。当团队将这些标志与患者接受免疫治疗的持续时间及总生存期对比时，PD-L1水平、突变负荷和错配修复状态并未有效区分出疗效良好的患者与疗效不佳的患者。

热闹的免疫邻里却仍不足

尽管PD-L1本身不能作为简单的“是/否”检测来使用，但它确实与更为炎症化的肿瘤环境相关。PD-L1较高的肿瘤周围通常有更多免疫细胞，如杀伤性T细胞、调节性T细胞、B细胞和某些巨噬细胞，并在炎症相关基因通路上表现出更强的活性。换言之，PD-L1高的肿瘤更像免疫系统能识别的“热”肿瘤。然而，在这个肝癌队列中，这种免疫活跃并未转化为免疫治疗上的明显更好结局，提示肝脏独特的环境中可能存在其他屏障，仍然削弱了药物的疗效。

β-连环蛋白之谜

研究还探讨了被认为有助于肿瘤躲避免疫攻击的Wnt/β-连环蛋白通路。CTNNB1基因（该通路的核心）发生突变在PD-L1阴性肿瘤中比在PD-L1高表达肿瘤中更常见。当研究者审视接受免疫治疗的患者时，高CTNNB1活性并不能明确预测谁的病情更好或更差。出乎意料的是，在那些从未接受免疫治疗的患者中，肿瘤CTNNB1表达较高者的总体生存反而略好，尽管这一发现仍需进一步确认。其他基因改变——例如TP53及若干信号通路基因的改变——在PD-L1分组间也存在差异，但都未能成为简单、可直接用于临床的免疫治疗预测检测。

这对患者和医生意味着什么

对于肝癌患者及其临床医生而言，结论既令人清醒又有助于澄清方向。当前在肺癌或胃癌中作为配对免疫治疗的标准工具——PD-L1染色、突变负荷及错配修复状态——并不能可靠预测肝细胞癌患者对免疫治疗的获益。肝脏肿瘤常处于复杂且免疫学上特殊的环境中，本研究显示熟悉的标志物仅能捕捉局部情况的一部分。研究结果表明，HCC的护理不能简单照搬其他癌种的生物标志物规则；相反，需要开发新的、特异于肝脏的免疫签名和联合治疗策略，以更好地预测并提高真正能从免疫治疗中获益的患者比例。

引用: Sharma, G., Baca, Y., Goel, S. et al. Evaluation of immuno-oncologic biomarkers and β-catenin expression in response of hepatocellular carcinomas to immunotherapy. npj Precis. Onc. 10, 86 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01275-7

关键词: 肝细胞癌, 免疫治疗生物标志物, PD-L1, β-连环蛋白, 肿瘤微环境