骶尾部畸胎瘤的单核与空间谱系分析揭示了细胞组成与X染色体失活的异质性

为什么婴儿脊柱肿瘤很重要

骶尾部畸胎瘤是一类罕见肿瘤，生长在婴儿脊柱底部，有时甚至在出生前就已出现。它们可能包含多种不同组织——神经、肠、皮肤、肌肉等——混杂在一起。医生通常可以切除这些肿瘤，但有些增长非常快，并且在具有两个X染色体的婴儿中发生的频率约为只有一个X染色体婴儿的三倍。本研究使用前沿的基因工具绘制这些肿瘤的详细“细胞图谱”，并探讨X染色体的异常行为是否有助于解释肿瘤的形成机制以及为何明显偏向女性发生。

构建肿瘤细胞的精细图谱

研究者收集了八例骶尾部畸胎瘤：六例出生后切除，二例在高危孕期出生前切除。研究不只依赖显微镜观察，而是读取了数万个位于单个细胞核内的基因表达情况。他们还使用空间转录组学，这种方法在保留组织中每个信号空间位置信息的同时测量薄片上的基因活性。基于这些数据，研究团队识别出了五大类细胞：与神经相关的细胞、覆膜（上皮）细胞、支撑（基质）细胞（如肌肉与软骨）、血管细胞，以及诸如巨噬细胞和T细胞之类的免疫细胞。每一大类又包含多个亚型，显示这些肿瘤是由许多可识别的、类似身体组织的成分拼接而成，而非单一的均质肿块。

不同肿瘤，不同的组织混合

尽管每例肿瘤都含有类似胚胎三层的细胞，其成分比例差异很大。研究团队将肿瘤中所有细胞视为一个“整体声音”，比较总体基因表达模式，发现三类广泛的肿瘤群体。一类富含上皮细胞并强烈表达常与早期胚胎状态相关的基因（如POU5F1）；另一类上皮细胞较少，但血管与软骨样组织较多；第三类则结合了上皮与神经相关细胞。这些差异与炎症、血管生成和神经系统发育相关的基因程序相对应。在那些出生前切除的快速生长肿瘤中，空间映射显示大范围由基质与神经样细胞主导，同时散布有成簇的活跃分裂细胞，提示这些快速增长的肿瘤可能由成群的循环分裂的支撑和神经相关细胞驱动。

挑战“隐匿干细胞”假说

由于畸胎瘤包含如此多样的组织，许多科学家怀疑它们起源于一种罕见而强大的类似干细胞的前体，类似产生卵子和精子的原始生殖细胞。团队特别搜索同时开启多能性干细胞和原始生殖细胞标志基因的细胞。他们发现这些基因有散在表达，但从未以能标记明确统一的“主控”细胞群体的方式出现。相反，生殖细胞和多能性相关基因出现在普通的肿瘤细胞类型中，例如一些免疫细胞或特定的上皮细胞。这表明，至少在本研究所分析的肿瘤中，任何最初的类干细胞创始群体要么已消失，要么仅在更成熟的细胞群中留下了微弱的痕迹。

两个活跃X染色体与较弱的免疫反应

为探讨为何这些肿瘤在具有两个X染色体的婴儿中更常见，研究者检查了肿瘤细胞中X染色体的调控状态。在典型的女性细胞中，为了与雄性保持基因剂量平衡，一条X染色体会被沉默；这种失活以一种名为XIST的分子为标记。在一例女性肿瘤中，他们发现一大群细胞缺乏XIST，并表现出与两个活跃X染色体相符的基因表达模式。这些“XaXa样”细胞主要出现在上皮、神经相关与基质细胞群中。通过追踪天然遗传变异，团队显示许多本应在失活X上沉默的X连锁基因现在在两个拷贝上都被激活，表明这是失活机制失败而非单纯的活性X倍增。具有两个活跃X染色体的细胞倾向于更高表达参与早期发育和神经形成的基因，而具有正常单个活跃X的细胞则显示出更强的免疫与炎症相关信号，提示X剂量变化可能微妙地将肿瘤微环境推向较弱的免疫攻击状态。

对患者和家庭的意义

对于面临骶尾部畸胎瘤诊断的家庭而言，这项工作目前还不会改变日常的治疗方案，手术和细致的随访仍是主要手段。但它提供了更清晰的肿瘤构成图景，并提出了关于肿瘤为何形成以及为何在两个X染色体婴儿中更常见的新思路。研究显示，肿瘤可按所含组织类型与基因程序分组，并且在至少一例中，两个活跃X染色体的细胞在获得发育优势的同时降低了免疫相关信号。将来，这类详细的细胞图谱可能帮助医生更好地预测哪些肿瘤可能侵袭性增长，激发用于追踪高风险细胞群的检测，以及指导恢复正常X染色体平衡或增强抗肿瘤免疫的治疗研究。

引用: Rojas, E.J., Giannikou, K., Huang, B.J. et al. Single nuclei and spatial profiling of sacrococcygeal teratomas reveals cellular composition and X inactivation heterogeneity. npj Precis. Onc. 10, 87 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-025-01262-4

关键词: 骶尾部畸胎瘤, 单细胞测序, 空间转录组学, X染色体失活, 胎儿肿瘤