面向肿瘤微环境评分方法以预测免疫检查点抑制剂反应

为什么预测癌症药物反应很重要

免疫检查点抑制剂是一类新型抗癌药物，能够释放机体自身对肿瘤的免疫防线，有时可导致显著且持久的缓解。然而只有一部分患者受益，其他人则可能承受副作用却无显著改善。本文提出了一个关系生死的实际问题：能否利用肿瘤及其周围组织的分子“指纹”在治疗开始前对患者对这些疗法的应答可能性进行评分？

为肿瘤“邻里”把脉

每个肿瘤都位于由癌细胞、血管、免疫细胞和基质组织组成的繁忙“邻里”中，统称为肿瘤微环境。作者聚焦于将这一复杂环境通过肿瘤整体RNA测序的基因活性测量转化为数值“评分”的方法。这些评分系统有17种，本文对它们进行了回顾和重新分析，其中许多评分捕捉了免疫景观的不同侧面——有多少杀伤性T细胞存在、免疫细胞是活跃还是衰竭，或环绕肿瘤的疤痕样基质组织有多少等。这些评分旨在预测谁将在包括黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、头颈癌和肾癌在内的多种癌症中对免疫检查点抑制剂有反应。

研究如何检验这些评分

为了公平比较由不同研究团队开发的方法，作者收集了多个临床研究的数据，这些研究中患者接受了免疫检查点抑制剂并进行了肿瘤RNA测序。他们构建了大型合并数据集——例如合并了四项黑色素瘤研究和若干混合癌种队列——也分别考察了单一癌种。由于每项研究使用的实验协议略有不同，他们首先校正了“批次效应”，以免技术差异被误认为生物学差异。随后，他们对每个评分提出两个主要问题：该评分区分应答者与非应答者的能力如何，以及其预测患者治疗后生存时间的能力如何？

哪些有效、哪些有帮助、哪些不足

分析揭示了一个既令人警醒又富有启发性的图景。在特定情境下，一些评分表现相当好：例如反映细胞溶解性或细胞杀伤性T细胞活性的测度（称为CYT1和CYT2）以及聚焦于功能障碍的评分（TIDE）在黑色素瘤中尤其有信息量。在大型混合癌组中，一个捕捉巨噬细胞行为的简单两基因比值（称为CS Polarity）表现突出，而名为TIP Hot的“热肿瘤”基因特征在几种癌症中持续有用，特别是膀胱癌、肺癌和头颈癌。另一个反映整体免疫活性的评分IS_immune，在膀胱癌和更广泛的非免疫治疗TCGA数据集中对生存期的预测也很有效。然而，当将所有评分并列比较时，它们预测应答或生存的能力总体上只是适中，并且没有一种方法在所有癌种中都可靠强大。

热肿瘤、冷肿瘤与当前评分的局限

作者发现评分在所谓“热”肿瘤中效果最佳——这些肿瘤已被大量活跃免疫细胞浸润，例如黑色素瘤、某些肺癌、头颈癌和尿路上皮（膀胱）癌。相反，在免疫细胞稀少或受抑制的“冷”肿瘤（如许多肾癌）中，所有现有评分都表现不佳。即便某些测度在统计学上能区分应答者与非应答者，其在现实世界的预测力仍然薄弱。研究还强调了为何狭窄的特征集会失败：围绕单一细胞类型或通路构建的评分可能忽略重要的背景因素，例如T细胞是否已衰竭或肿瘤是否已经演化出抑制它们的机制。另一方面，极其庞大复杂的模型则有过拟合风险，应用到新的患者群组时可能表现不佳。

这对患者和未来研究意味着什么

对患者和临床医生来说，关键信息是审慎的乐观。肿瘤微环境评分已经捕捉到有意义的生物学信号，且少数评分——如TIP Hot、CS Polarity、TIDE和IS_immune——在特定癌种中显示出前景。但它们尚不足够准确或普适，无法作为决定谁应接受免疫检查点抑制剂的独立检测方法。作者认为，未来的进展需要更大且更多样化的数据集、更聪明的方法以降低基因数据的复杂性、更好地整合临床因素和其他生物标志物（例如血液检测和微生物组数据），以及考虑肿瘤随时间演化的模型。随着这些改进，肿瘤微环境评分有望成为将患者与合适免疫治疗匹配并避免无效治疗的有力工具。

引用: Zhou, Q., Kirshtein, A. & Shahriyari, L. Towards the tumor microenvironment scoring methods for immune checkpoint inhibitor response. npj Precis. Onc. 10, 88 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-025-01221-z

关键词: 肿瘤微环境, 免疫治疗反应, 免疫检查点抑制剂, 基因表达评分, 热肿瘤与冷肿瘤