在类人高脂血症和视网膜及脉络膜胆固醇结晶条件下，APOB100 转基因小鼠的视网膜表型

血液中的脂肪为何与眼睛相关

年龄相关性黄斑变性（AMD）是老年人失明的主要原因之一，但其病因仍令人费解。该疾病在眼后部的标志性沉积物富含胆固醇，然而许多研究未能在常规血脂检查与 AMD 之间找到简单的关联。本研究利用基因改造小鼠和长期西式饮食，探讨富含脂质和胆固醇的血液如何在漫长时间内缓慢改变视网膜及邻近组织，使其类似于 AMD 最早期的表现，并聚焦一个被忽视的罪魁祸首：细小、针状的胆固醇结晶。

更近距离地观察眼后部

感光的视网膜位于眼球后部，其上由一层深色单细胞层支撑，称为视网膜色素上皮（RPE），而 RPE 之下是称为布鲁赫膜（Bruch’s membrane）的薄壁。其下方是脉络膜——一片密集的血管床，为外层视网膜输送营养和携带胆固醇的颗粒。内侧视网膜血管的紧密连接限制了来自血液的进入，但朝向脉络膜的外侧更为暴露。在这里，色素细胞通过一套受体和转运系统进出运送胆固醇，通常能够在一生的光照暴露和高代谢需求下维持局部平衡。

构建具有类人人体脂血特征的小鼠模型

普通小鼠的大部分胆固醇存在于“有益”的高密度脂蛋白（HDL）中，这与人类依赖于“有害”的低密度脂蛋白（LDL）不同。为更好地模拟人类，研究者使用了产生人类载脂蛋白 B100（apoB100）的转基因小鼠，apoB100 是 LDL 颗粒的核心成分，并给予它们为期一年以上的高脂高胆固醇西式饮食。与接受相同饮食的正常小鼠相比，这些 APOB100 小鼠出现了与高脂血症人类惊人相似的血脂谱，尤其是雄性：总胆固醇和 LDL 明显升高，HDL 改变，并呈现更多复杂的 HDL 亚型混合。这使研究团队能够探究这种血脂改变随时间如何在视网膜中产生连锁影响。

视网膜中的胆固醇超载

通过跟踪化学标志物，科学家发现 APOB100 小鼠的视网膜从循环中摄取了更多胆固醇，而自身的内源合成并未增加。两性总视网膜胆固醇均上升，雄性涨幅最大，反映出其更严重的血液异常。参与胆固醇运输和分解的基因表达上调，表明视网膜细胞在努力应对额外负荷。成像和染色技术显示出色素层上下的脂肪沉积，呼应了人类 AMD 病变形成的位置。感光细胞出现细微的结构改变，并伴随对闪光的电生理反应减弱，提示在大体解剖仍基本完整的情况下已有早期功能下降。

隐秘的结晶与持续的炎症

借助高分辨率电子显微镜，研究团队发现了令人震惊的现象：无论基因型如何，西式饮食小鼠的视网膜和脉络膜中都出现了固体胆固醇结晶，而 APOB100 视网膜中的结晶数量至少比对照组多八倍。在脉络膜中，大块结晶可见刺穿血管壁朝向布鲁赫膜，位置使其可能机械性地刺激邻近组织。其他染色显示脂质沉积增加和免疫细胞涌入，尤其集中在 APOB100 动物的布鲁赫膜周围。由于胆固醇结晶坚硬且尖锐，并已知可在血管和其他器官中触发强烈炎症通路，它们在眼内的存在提示了一种新的、既有物理性也有免疫驱动的途径，通过该途径高血脂可能损害黄斑。

对保护视力的意义

综上所述，研究结果表明长期类人高脂血症可以使视网膜胆固醇超载，重塑其处理脂质的方式，在视网膜和脉络膜内种下结晶，并悄然损害视网膜功能——这些变化类似于被认为先于 AMD 的病理状态。该工作提出，重要的并非仅是血液中胆固醇的总量，还包括其如何被打包进 LDL、HDL 及其亚型，以及这是否促成易损组织中的结晶形成。对患者而言，这意味着常规的胆固醇数值可能遗漏关键的风险因素，预防或治疗全身性高脂血症可能有助于保护衰老的眼睛。作者认为，脉络膜和血液中的胆固醇结晶应得到更多关注，作为可能驱动 AMD 发病与进展的因素。

引用: El-Darzi, N., Dorweiler, T.F., Mast, N. et al. Retinal phenotype of APOB100 transgenic mice on a Western diet with human-like hyperlipidemia and cholesterol crystals in the retina and choroid. Lab Anim 55, 83–94 (2026). https://doi.org/10.1038/s41684-026-01693-x

关键词: 年龄相关性黄斑变性, 视网膜胆固醇, 高脂血症, 胆固醇结晶, 西式饮食