低氧与阿司匹林叠加增加PIK3CA突变结直肠癌细胞内谷氨酰胺积累

一种常见药片，隐藏的癌症弱点

阿司匹林最广为人知的是止痛和保护心脏的作用，但近年来科学家注意到一个有趣现象：某些遗传背景的结直肠（肠）癌患者如果长期服用低剂量阿司匹林，似乎存活时间更长。本研究探究了可能的原因，聚焦于携带PIK3CA基因突变且常在体内低氧区域生长的肿瘤。通过追踪这些癌细胞如何处理一种关键营养物——谷氨酰胺，研究者揭示出一种代谢上的薄弱环节，有望通过新的药物组合加以利用。

为何氧气水平与能量选择重要

实体瘤，包括结直肠癌，常常生长速度超过血供，因而形成氧气非常低的区域——即低氧。癌细胞通过重编程其燃料利用来适应这种严苛环境。它们不再主要依赖糖，而更多依靠氨基酸谷氨酰胺，后者供能、参与DNA和蛋白质合成，并帮助控制称为活性氧的有害分子。早期研究表明，PIK3CA突变的结直肠癌细胞对谷氨酰胺尤其依赖，且在移除谷氨酰胺时阿司匹林抑制其生长的效应会减弱。这提出了一个关键问题：当肿瘤同时面临阿司匹林和低氧时，谷氨酰胺的处理会如何变化？

在压力下探查癌细胞

为回答这一问题，团队在实验室培养了数条人结直肠癌细胞系，其中一些携带PIK3CA突变，另一些则没有。他们将处于常氧和低氧条件的细胞暴露于阿司匹林，并进行大规模基因表达图谱分析。结果发现，在PIK3CA突变的结肠癌细胞中，阿司匹林强烈关联于氨基酸利用和低氧信号通路，但该模式在大多数其他细胞类型中并不明显。随后他们聚焦于控制氨基酸进入细胞的基因，发现在低氧条件下，阿司匹林特异性增强了这些输运通路，且仅在PIK3CA突变细胞中显著，表明药物与肿瘤间的相互作用取决于癌症的遗传与代谢背景。

令人意外的谷氨酰胺积累

接着，研究者使用灵敏的质谱技术直接测量了细胞内数十种代谢物。谷氨酰胺成为突出的发现。单独使用阿司匹林就能提高结直肠癌细胞内的谷氨酰胺含量。当再加上低氧时，PIK3CA突变细胞内的谷氨酰胺水平更强烈地、呈叠加效应上升，而非突变细胞则没有这种变化。为弄清原因，团队阻断了维持谷氨酰胺的两条关键途径：细胞内合成与外部摄取。谷氨酰胺合成抑制剂和一种名为V-9302的药物（阻断将谷氨酰胺运入细胞的转运蛋白）均降低了谷氨酰胺水平并消除了阿司匹林引起的谷氨酰胺激增。这表明在低氧下，谷氨酰胺积累源于摄取增加与利用方式改变的联合效应。

将优势变为弱点

尽管看似积累谷氨酰胺对癌细胞有利，但这也带来代价。谷氨酰胺通常通过进入抵御活性氧的通路来帮助控制氧化应激。当研究者将阿司匹林与任何一种谷氨酰胺靶向药物联合使用时，细胞内的有害分子水平上升，更重要的是细胞存活下降。在多种细胞生长与克隆形成测定中，阿司匹林与V-9302（阻断谷氨酰胺进入）组合尤其有效，显著缩减了PIK3CA突变结直肠癌细胞在常氧与低氧条件下的长期生长能力。这表明当阿司匹林与低氧促使这些细胞囤积谷氨酰胺时，它们对外源性谷氨酰胺供应变得高度依赖。

这对患者可能意味着什么

综合来看，这项工作表明在PIK3CA突变的结直肠癌中，阿司匹林与肿瘤低氧协同促成了细胞内异常的谷氨酰胺积累。与其单纯助长肿瘤，这种现象反而形成了一个代谢脆弱点：若临床上同时阻断谷氨酰胺转运（如使用V-9302类药物），癌细胞将难以应对，其生长在体外模型中被显著抑制。尽管该研究在培养细胞中进行，且使用的阿司匹林剂量高于患者常见剂量，但它向非专业读者传递了一个清晰且直观的信息：通过理解一种常见药物如何重塑具有特定基因背景肿瘤的燃料经济学，研究者可以设计更聪明的组合疗法，把一种廉价的老药转化为更精确的抗癌工具。

引用: Umezaki, N., Boku, S., Matsuo, Y. et al. Hypoxia and aspirin additively increase intracellular glutamine accumulation in PIK3CA-mutated colorectal cancer cells. Sci Rep 16, 9202 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42753-z

关键词: 阿司匹林, 结直肠癌, PIK3CA 突变, 谷氨酰胺代谢, 肿瘤低氧