GV1001在与进行性核上性麻痹相关的模型中减少病理性4R tau并改善功能缺损

这对患者和家庭意味着什么

进行性核上性麻痹（PSP）是一种罕见但毁灭性的脑部疾病，会在数年内剥夺患者的平衡、运动和清晰思维。目前尚无能减缓病情进展的药物。本研究探讨了一种最初为癌症开发的小分子药物GV1001，显示它能在实验模型中缓解运动问题并减少脑细胞中的关键疾病相关改变。该研究提示了一种针对由有害tau蛋白形式驱动的一类疾病的新治疗途径。

大脑内的运输帮手出了问题

许多脑病都涉及tau蛋白，tau通常帮助稳定神经元内部运输物质的“轨道”。在PSP中，一种称为4R tau的特殊形式在某些深部脑区积聚，尤其是中脑，使细胞结构受损、连接受损并最终导致细胞死亡。患者会出现僵硬、跌倒、眼球运动障碍和认知困难，常在五到八年内迅速恶化。不同于阿尔茨海默病，PSP以4R tau为主，这使其成为专门针对运动相关tau疾病的治疗靶点。

一种抗癌候选药找到新用途

GV1001是一种来自人端粒酶的短肽，端粒酶在多种癌症中活跃。它已在若干肿瘤中接受过测试，最近也在前列腺增生和阿尔茨海默病等疾病中研究，整体显示出良好的安全性。早期研究表明，GV1001能保护脑细胞免受氧化损伤、支持产生能量的线粒体并平抑脑内炎症反应。本研究探讨这些广泛的保护作用以及可能的新效应，是否能使GV1001对以4R tau为主要致病因子的疾病（如PSP）具有治疗价值。

在小鼠中测试运动、记忆和脑部变化

研究人员使用了一种特殊基因工程小鼠，该小鼠表达易聚集的人类样4R tau，随时间出现运动和记忆问题。从7个月大开始，这些小鼠每周皮下接受GV1001三次，持续约五个月。与未处理的动物相比，接受GV1001的小鼠在转棒实验上坚持时间更长，在开放场中行走更远且速度更快，对新物体的识别也更好，提示运动能力和记忆有所改善。检查大脑时，研究者在包括皮层、海马和黑质等与运动和认知相关的多个区域发现tau聚集减少以及与“过度活跃”tau相关的化学标记减少。

观察细胞内变化并平抑脑内炎症

除了tau本身，PSP及相关疾病还表现为突触丢失——神经元之间的接触点减少——以及星形胶质细胞和小胶质细胞的过度激活，这些变化驱动慢性炎症。在接受治疗的小鼠中，关键突触蛋白的水平回升接近正常，提示GV1001有助于保护神经连接。活化的星形胶质细胞和小胶质细胞标志物下降，这一变化在小鼠脑组织中和用以模拟炎症的人类细胞系中均可观察到。该药物还降低了TSPO的水平——一种用于脑影像追踪炎症的蛋白——这提示未来可通过影像学监测GV1001在患者中的影响。

直接针对有害的4R tau形式

为检验GV1001是否更具体地影响4R tau，团队构建了一个细胞模型：将人源性类神经细胞分化并暴露于annonacin（一种损伤线粒体并增加4R tau的植物毒素）。如预期，annonacin显著增加了4R tau的量而不改变总tau。当GV1001在损伤开始后加入时，过量的4R tau水平以及4R tau与总tau的比值回落接近正常，而总体tau基本保持不变。在接受治疗的小鼠脑中也观察到类似的选择性降低4R tau的情况。这些发现表明GV1001不仅具有一般的细胞保护作用，还似乎能降低与PSP关系最密切的那种tau形式。

这对未来治疗可能意味着什么

综上所述，结果表明GV1001能在模拟PSP和其他由4R tau驱动疾病的模型中改善运动与记忆、减少有毒tau改变、保护突触并抑制脑内炎症。针对PSP的早期临床测试已提示症状恶化可能放缓且耐受性良好，但仍需更大规模、更长期的研究。对于患者和家庭而言，这项工作带来了审慎的乐观：一种最初为癌症设计的药物或许可以被重新定位，通过针对其核心蛋白异常来放缓这一进展迅速的脑病的病程。

引用: Jang, KB., Kang, D.M., Lee, MH. et al. GV1001 reduces pathological 4R tau and functional deficits in models relevant to progressive supranuclear palsy. Sci Rep 16, 8638 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42195-7

关键词: 进行性核上性麻痹, tau蛋白, 4R tau病, 神经炎症, GV1001