睾酮对男性与女性40种人体组织中基因表达的影响

为何激素差异对健康至关重要

男性与女性在糖尿病、心脏病和阿尔茨海默病等疾病的风险上常常不同，临床上已知性激素睾酮在其中发挥作用。但睾酮如何在基因层面塑造这些风险仍不清楚。本研究深入人体组织，提出一个简单而深远的问题：睾酮如何与男女的基因活性相关，这些差异能否帮助解释为何同一激素在两性间会产生相反的健康影响？

在不采集新血样的情况下观察激素效应

研究人员没有在数千名新志愿者中直接测量睾酮，而是整合了两项强大的公开资源。英国生物样本库（UK Biobank）的巨大基因研究已映射出哪些DNA变异与男性或女性的睾酮水平高低相关。基因型—组织表达（GTEx）项目收集了来自多种捐献遗体的详尽基因表达谱。通过使用来自UK Biobank的基于DNA的“多基因评分”，研究团队能够估算每位GTEx捐献者的预期睾酮水平，分别针对总睾酮以及血液中更松散结合、被认为生物活性更强的那部分（可利用睾酮）。随后他们在男性和女性内部考察：每种组织中的基因表达模式与这些基因预测的激素水平相符程度如何。

在全身范围内检验激素信号

针对40种在两性中均有样本的组织——从大脑与肌肉到脂肪、血管、皮肤和内脏器官——作者估计了所有基因合起来能解释多少预测睾酮的变异。他们发现这种关联的强度在不同组织之间以及在男女之间差异很大。在女性中，乳腺组织、深部腹脂、食道的某些部位和皮肤的基因表达对总睾酮变异的解释力相对较大，尽管在对多重比较进行校正后这些估计未能达到严格的统计显著性。在男性中，前扣带皮层和壳核等脑区显示出一些较高的数值，但不确定性也很大。对于可利用睾酮（生物可用部分），任一性别的任何组织都没有表现出明显优于其他组织的关联强度。

聚焦单个基因

除了总体模式外，研究人员还寻找那些随预测睾酮水平升高或降低的单个基因。采用一种通过考虑隐藏混杂因子来减少假阳性的统计方法，他们在每种组织中检验了超过2万条基因转录本。仅有四条转录本达到了被视为强相关所需的非常严格阈值——而且全部出现在女性样本中，而非男性。这些包括在胫动脉壁和骨骼肌中与睾酮最清晰相关的NUPR1L和PSPHP1，以及在动脉与胰腺中发现的RP11-208G20.3和胰腺中的PTPRD。在这些情况下，女性中预测的总睾酮升高与这些基因活性降低相关。对于可利用睾酮指标或任何男性组织，均未见到可比的单基因强信号。

来自生物通路的线索

尽管只有少数基因达到最严格的阈值，但更多基因在特定组织中显示出较弱但仍提示性的睾酮关联。将这些基因分组并检验其共同功能时，出现了一些主题。在女性中，与预测睾酮相关的基因在免疫相关过程和神经元信号传导通路中富集。在男性中，相关基因则更多指向细胞活动，例如与能量相关的酶功能和应激反应，以及某些免疫信号路径。这些线索表明，即便是相同的激素，睾酮对男性与女性健康的影响也可能通过不同的生物“接线”发挥作用。

这对理解性别差异意味着什么

对非专业读者而言，主要结论是：睾酮在身体不同部位以及在两性之间并非以统一方式发挥作用。在这项大规模分析中，若干女性组织——尤其是乳腺和脂肪组织——的基因活性与基因预测的睾酮水平之间的联系，比男性组织中观察到的更为明显。一小部分基因在女性的动脉、肌肉和胰腺组织中对总睾酮特别敏感，而在男性中未见同等强度的信号。与此同时，大多数关联都很温和，许多在最保守的统计检验下无法保持显著，提醒我们当前的数据集对于如此复杂的问题仍然相对有限。总体而言，这项研究提供了早期的分子线索，说明相同激素如何可能促成男女不同的疾病模式，并强调需要更大规模、更具多样性并直接测量激素的研究，以完整描绘睾酮的性别特异性遗传图谱。

引用: Cheruiyot, E.K., Zhihong, Z. & McRae, A.F. Effects of testosterone on gene expression in males and females across 40 human tissues. Sci Rep 16, 10223 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40863-2

关键词: 睾酮, 性别差异, 基因表达, 人体组织, 多基因评分