Clusterin 可逆转表皮病变、减少炎症并在自身免疫性干眼小鼠模型中恢复杯状细胞与角膜神经

这对痛感、异物感眼睛为何重要

许多人——尤其是患有诸如舍格伦病等自身免疫性疾病的人——长期忍受干涩、灼烧或异物感的眼睛，这些症状会使视力模糊且对常规治疗反应不佳。本研究探讨一种天然泪液蛋白 clusterin 是否可以制成眼药水，不仅缓解表面症状，还能实际帮助重建眼表保护层、恢复微小神经，并平息维持痛苦循环的潜在炎症。

一种已存在于泪液中的保护蛋白

眼前部被一层透明覆盖物覆盖，该层必须保持光滑、湿润并富含神经以保护视力。在自身免疫性干眼中，泪腺受损，眼表干燥并出现破损，神经丧失或改变，导致疼痛、畏光和愈合不良。Clusterin 是一种天然存在于泪液和潮湿体表的蛋白。早期研究表明它能“封闭”眼表的急性损伤并抑制某些破坏性酶。在干眼的患者和动物中，泪液中 clusterin 水平往往下降，这提示补充该蛋白可能具有保护和修复眼表的潜力。

在严重干眼模型中测试 clusterin 眼药水

为评估 clusterin 在慢性自身免疫环境中的作用，研究者使用了会自发出现类似舍格伦干眼的小鼠。这些动物表现出许多与患者相同的问题：角膜表面漏损、组织炎症、结膜中产生黏液的杯状细胞减少，以及角膜神经密度下降。研究团队连续三周每天两次在双眼滴入不同眼药水：简单盐溶液（对照）、低剂量或高剂量重组人源 clusterin、从人浆中纯化的 clusterin，或常用于抑制眼部炎症的类固醇地塞米松。他们定期使用荧光染料评估表面损伤，该染料会渗入角膜层的微小缺陷中以便计分。

封闭表面并再生微小神经

高剂量 clusterin，无论是实验室合成还是从血浆纯化，都明显改善了角膜屏障。未处理的眼睛继续恶化，而接受 clusterin 治疗的眼睛在一周内显示出较少的染料摄取，并在三周期间持续改善——与类固醇治疗相当或更优。详细成像揭示了其重要性：患有自身免疫性干眼的小鼠神经更少且更紊乱，尤其在角膜边缘附近，这与人类舍格伦患者的发现相呼应。Clusterin 眼药水提高了这些区域的神经密度，并增加了进入表层的神经末梢数量，在某些情况下优于类固醇。改善在周边角膜最为明显，符合神经自边缘向内再生的模式。

恢复润滑细胞并平息炎症

除神经与表面封闭外，clusterin 还帮助重建眼表的保湿支持系统。在结膜——承载产生黏液的杯状细胞的薄层组织中，自身免疫性干眼会大幅减少这些对稳定泪膜至关重要的细胞。Clusterin 治疗增加了杯状细胞数量，类似于类固醇的效果。分子分析显示 clusterin 降低了结膜中关键炎症信号（如 TNF-α 和干扰素-γ）的水平。在角膜中，它减少了 ADAM17 的存在——一种有助于释放活性 TNF-α 并放大炎症的蛋白。这些变化支持对驱动持续损伤的炎性环境的广泛抑制。

这对干眼患者可能意味着什么

综合来看，研究结果表明 clusterin 眼药水不仅仅是掩盖症状：它有助于封闭微小缺陷、促进保护性角膜神经的再生、恢复产生黏液的杯状细胞并降低炎症——且不具长期使用类固醇的那些常见副作用。尽管这些结果来自小鼠模型，仍需在人体试验中验证，但它们将 clusterin 指向一种有前景的新型生物学疗法，适用于从自身免疫性干眼到与神经相关的角膜疾病等多种持续性眼表问题，而这些问题常常难以用现有疗法充分解决。

引用: Franz, J., Ng, T.F., Gupta, S. et al. Clusterin reverses epitheliopathy, reduces inflammation, and restores goblet cells and corneal nerves in a mouse model of autoimmune dry eye. Sci Rep 16, 9135 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40211-4

关键词: 自身免疫性干眼, 舍格伦综合征, clusterin 眼药水, 角膜神经, 眼表炎症