冷诱导RNA结合蛋白促进成纤维细胞活化，其抑制可能成为肺纤维化的潜在治疗靶点

为什么肺部瘢痕很重要

肺纤维化是一种疾病，在该病中肺组织由柔软、有弹性的组织逐步变为僵硬、类似瘢痕的物质。随着瘢痕范围扩大，呼吸变得困难，血氧下降，许多患者在诊断后数年内死亡。现有药物可以减缓损害，但很少改变长期预后。本研究聚焦一种应激响应蛋白CIRBP，并提出一个简单却意义重大的问题：这种蛋白是否助推肺部瘢痕形成？如果是，阻断它能否保护肺组织？

隐藏在显眼处的应激信号

CIRBP通常在许多细胞暴露于应激（如寒冷、低氧或毒性损伤）时被细胞内产生。在细胞内它有助于稳定RNA，即告诉细胞合成哪些蛋白的分子信息。但CIRBP也能泄漏或被细胞分泌到细胞外，在细胞外它更像一种警报信号，激起炎症。既往临床研究表明，特发性肺纤维化患者在瘢痕化的肺组织和血液中有更多CIRBP，且更高水平与更差的结局相关。本研究旨在检验CIRBP是仅反映组织应激的旁观者，还是推动病程进展的活跃因子。

在病变肺中检验CIRBP的作用

研究者使用一种标准的小鼠肺纤维化模型：将化疗药物博来霉素直接注入气道，引发数周的损伤和瘢痕形成。他们比较了正常小鼠与基因工程去除CIRBP的动物。博来霉素处理后，正常小鼠的CIRBP显著上升，尤其出现在肺部最纤维化的区域。相反，缺乏CIRBP的小鼠存活时间更长，组织切片上可见的瘢痕较少，胶原和其他纤维化标志物水平也较低。这些发现表明CIRBP不仅存在于病变中，而且积极促成瘢痕组织的堆积。

CIRBP如何将成纤维细胞推向过度活化

为深入机制，研究团队分离了原代成纤维细胞——这些连接组织细胞负责铺设胶原，在纤维化中举足轻重。当他们将纯化的CIRBP加入这些体外培养的细胞时，成纤维细胞分泌更多胶原、增殖更快且迁移能力更强——这些行为共同有利于瘢痕组织的扩展。有趣的是，CIRBP并未明显提升细胞内典型的完全转化为“肌成纤维细胞”的标志物，暗示它主要是调节细胞活性而非彻底改变细胞身份。基因表达分析显示，CIRBP处理过的成纤维细胞上调了许多免疫和炎症基因，蛋白质测定中尤为突出的是一种细胞因子：IL-6，在响应CIRBP时显著上升。

可被打断的信号链

随后研究绘制了将CIRBP与成纤维细胞活化联系起来的信号链。细胞外的CIRBP似乎作用于成纤维细胞表面的两种先天免疫受体，称为TLR2和TLR4。当这些受体感知到CIRBP时，细胞分泌更多IL-6，IL-6反过来以自分泌环路作用于同一成纤维细胞，进一步增强胶原释放和细胞生长。用中和抗体阻断IL-6可减少胶原分泌和增殖，证实其在该环路中的核心作用。同样，抑制TLR2或TLR4的药物削弱了CIRBP对IL-6、胶原和细胞分裂的影响。最引人注目的是，一种名为C23的短肽（源自CIRBP并设计用于竞争性结合这些受体）在培养的成纤维细胞中强力降低了IL-6的产生和随后的促纤维化行为。

减轻冲击的肽类疗法

最后，科学家们测试了靶向CIRBP是否能帮助已经存在肺损伤的动物。在博来霉素模型中，他们在初次损伤后一周开始给小鼠注射C23，此时损伤已在进行中。与安慰剂相比，接受C23的小鼠存活率更高，组织学显示的瘢痕较轻，肺部胶原含量以及纤维化相关蛋白水平也较低。这些结果表明，即便在损伤发生后开始治疗，阻断CIRBP信号也能显著减缓肺纤维化的进展。

这对未来肺部治疗的意义

对非专业读者而言，主要结论是：该研究将CIRBP界定为一种由应激诱导的警报蛋白，通过TLR2/TLR4–IL-6信号环路将成纤维细胞转为更具侵略性、分泌更多胶原的状态，从而助推肺部瘢痕形成。中断这一链条，尤其是使用C23肽，能减轻纤维化并改善小鼠存活率。尽管在将此类方法推广到患者之前仍需大量工作，CIRBP已成为一个有前景的上游靶点：减弱其信号可能在不严重破坏免疫系统常规防御的情况下减缓或预防致命的肺部瘢痕形成。

引用: Mochizuka, Y., Hozumi, H., Watanabe, H. et al. Cold inducible RNA binding protein promotes fibroblast activation and its inhibition represents a potential therapeutic target in pulmonary fibrosis. Sci Rep 16, 8324 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-39649-3

关键词: 肺纤维化, 成纤维细胞, CIRBP, IL-6 信号通路, 肺部瘢痕