转录组与 H3K27ac 修饰的综合分析揭示与牛免疫细胞中 BCG 诱导的训练免疫相关的变化

为何“训练”免疫系统很重要

疫苗通常旨在训练机体对抗某一种特定病原体。但在过去十年里，科学家发现某些疫苗还能给免疫系统带来更广泛的增强，使其对多种不同威胁反应更快、更强。本研究探讨了长期使用的结核疫苗——卡介苗（BCG）如何重塑幼年牛只的前线免疫防御，提供了可用于改善动物健康、指导人类疫苗设计并加深我们对“先天免疫记忆”工作原理理解的线索。

一种经典疫苗的更广泛效应

BCG 已被使用了一个世纪以预防人类结核病，也用于保护牛群免受牛型结核感染。令人惊讶的是，接种 BCG 的儿童在很多与结核无关的感染中死亡率常常更低。这提出了一个假设：BCG 可能“训练”先天免疫细胞——那些在数小时内而非数天内作出快速反应的细胞。在早期工作中，作者发现接种 BCG 的犊牛在随后免疫细胞受到刺激时会产生更多的炎症性信使分子（称为细胞因子）。在本研究中，他们提出了一个更深层的问题：在接种数周后，这些细胞内部发生了哪些变化使它们的反应不同？

团队如何在犊牛身上测试免疫记忆

研究者使用了二十头年轻的荷斯坦–安格斯杂交母牛。半数在皮下接受两次间隔两周的 BCG 接种；另一半注射生理盐水作为对照。数周后，团队采集了两类免疫细胞：循环血液中的单核细胞和驻留于肺气囊中的巨噬细胞。在实验室里，他们用模拟病毒和细菌入侵的不同“警报”信号刺激这些细胞，并测定细胞产生了多少 IL‑1β 和 IL‑6 这两种关键的炎症性细胞因子。他们还使用下一代测序对基因的开启或关闭状态进行分析，并绘制包装 DNA 的蛋白（组蛋白）上的化学标记，这些标记有助于调控基因活性。

来自“训练”前线细胞的更强信号

来自接种 BCG 犊牛的单核细胞表现出明显不同的行为。受到刺激时，它们分泌的 IL‑1β 和 IL‑6 比未接种动物的单核细胞更多，尤其在对一种合成的类病毒信号的反应中更为显著。在基因层面，这些单核细胞在再刺激后开启了更多基因，并显示出与先天免疫及抗微生物防御相关通路的更强激活。增强的反应并非以全新的方式将基因从“关闭”翻转为“开启”；相反，它放大了已有的模式，许多相同的基因仍在响应，但响应程度更大。在肺组织中，驻留的巨噬细胞显示出更为温和的训练效应——最显著的是对细菌信号的 IL‑1β 产生增加——这表明不同组织可能经历不同程度的训练效应。

保留过去经历的隐性标记

为了解细胞如何“记住”早先的 BCG 暴露，科学家们检查了一种与基因组中活性开关相关的特定组蛋白标记 H3K27ac。在接种数周后，他们发现与对照相比，在 BCG 处理动物的单核细胞和肺巨噬细胞的 DNA 中，有数百个区域该标记发生了改变。在单核细胞中，许多这些变化位于与免疫调控和细胞因子控制相关基因的邻近区域，暗示 BCG 留下了持久的化学痕迹，使某些基因在以后更容易被激活。一些变化的区域与人类研究中识别的位点重叠，表明这套训练程序的部分内容跨物种共享，而许多其他区域则似乎是牛特有的。

对动物与人类健康的意义

综合来看，这些发现表明，一针标准的 BCG 接种可以重塑牛的早期免疫防御：它们的单核细胞和肺巨噬细胞在遇到新威胁时更能释放强烈的炎症反应。这种转变不仅与细胞功能有关——分泌更多细胞因子并激活更多基因——还与其遗传物质的包装与标记方式相关。对非专业读者来说，关键观点是先天免疫细胞并不像过去认为的那样“健忘”；相反，它们可以携带过往挑战的生化记忆，从而在下一次遇到威胁时做出更剧烈的反应。理解并利用这种训练性免疫，可能带来更智能的疫苗策略、更强健的家畜，甚至启发提高人类对多种感染抵抗力的新方法。

引用: Samuel, B.E.R., Yang, P., Tuggle, C.K. et al. Integrative profiling of transcriptome and H3K27ac modification reveals changes associated with BCG-induced trained immunity in bovine immune cells. Sci Rep 16, 8216 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-39580-7

关键词: 训练性免疫, 卡介苗, 牛群健康, 先天免疫细胞, 表观遗传变化