FAM120A——插入ALS疾病网络的蛋白质

这对患者和家庭的重要性

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种渐进性灾难性疾病，通过杀死控制运动的神经细胞逐步使人瘫痪。至今，我们仍未完全弄清这些运动神经元为何死亡，有效治疗手段也很有限。这项研究聚焦于一种鲜为人知的蛋白质，称为FAM120A，并提示它可能帮助神经细胞应对应激，防止有害蛋白质簇块的积累——这是ALS的标志之一。通过揭示这种蛋白在疾病过程中的行为，研究为理解ALS并可能最终开发治疗方法开辟了新途径。

在拥挤的基因网络中发现被忽视的角色

研究人员的起点不是实验台，而是计算机。他们采用“汇聚分析”方法，整合了许多现有的关于ALS相关基因及其互作的数据集。这种网络视角使他们能够看到在关键细胞过程（尤其是涉及RNA处理和蛋白质量控制的过程）中协同工作的蛋白质簇——这些过程在ALS中已知是问题多发区。在其中一个簇中，FAM120A显现为一个以往被忽视但连接性很强的蛋白，能与若干已知的ALS相关蛋白相互作用。其在帮助细胞抵御氧化应激和管理RNA方面的已知作用，使其成为进一步研究的有力候选者。

在疾病进程中追踪易受损的蛋白

为检验FAM120A在ALS中是否真正重要，研究小组转而使用一种常用的小鼠模型，该模型携带突变的SOD1基因，这是最早被确认的ALS遗传原因之一。他们随时间在脊髓中测量小鼠版Fam120A的RNA信息和蛋白水平，从症状出现前到疾病晚期。早期，Fam120A的RNA水平在动物出现明显病征之前就在脊髓中下降。随后，随着瘫痪的发展，Fam120A蛋白本身显著减少。这种不匹配——RNA先变化、蛋白后变化——表明在疾病进展过程中多个调控层面出现了紊乱。

该蛋白在脊髓中的分布位置

接着，科学家们询问Fam120A在脊髓中的确切定位。通过对组织切片进行荧光显微镜观察，他们发现Fam120A主要存在于腹角的神经元中——该区域富含在ALS中退变的运动神经元。在疾病晚期的动物中，他们在被称为星形胶质细胞的支持细胞中也观察到一些信号，但主导模式仍然是神经元。这些观察结果将Fam120A直接与ALS中失能的细胞联系起来，并支持这样的观点：其缺失可能削弱这些细胞处理细胞应激的能力，从而可能促成运动功能的衰退。

在类神经细胞中增表达FAM120A的作用

研究组随后转向培养的类神经细胞以探究FAM120A的实际功能。他们将这些细胞改造为产生正常或突变形式的SOD1（后者倾向于形成有毒聚集体），并强制细胞过表达人源FAM120A。当存在突变SOD1时，提升FAM120A明显减少了生化检测到的不溶性SOD1量以及显微镜下可见的聚集体数量。重要的是，FAM120A对正常SOD1影响很小，这暗示它可能特异性地帮助细胞处理错误折叠或易聚集的蛋白质——这是ALS及其他神经退行性疾病的核心问题。

构建更广泛的分子盟友与拮抗者图谱

除这些实验外，研究人员还探讨了FAM120A的更广泛互作网络。他们证实FAM120A与PURA（一种已与脑发育和神经退行性疾病相关的RNA结合蛋白）存在物理关联，并发现PURA在ALS小鼠脊髓中的水平也下降，尽管发生在疾病的更晚阶段。他们强调了FAM120A、其反义伴侣基因FAM120Aos以及另一种调控脑内炎症和应激反应基因的RNA结合蛋白ELAVL1之间的附加联系。这张不断扩展的连接网将FAM120A置于RNA调控、应激反应和蛋白质量控制的交汇处——正是ALS中失灵的系统。

这对未来ALS治疗可能意味着什么

综上所述，这些发现表明FAM120A不仅仅是旁观者，而是ALS疾病网络中的重要组成部分。它在易感运动神经元中的早期下降、与其他RNA调控蛋白的物理联系以及在细胞中减少有毒SOD1簇块的能力，都指向其在维持蛋白质稳态方面的保护性作用。尽管仍需大量工作——尤其是要确定在人类ALS患者和其他疾病模型中是否发生类似变化——FAM120A现已成为未来研究的有希望靶点，并可能成为旨在维护运动神经元健康的治疗策略的候选方向。

引用: Vicencio, E., Gomez, L., Beltran, S. et al. FAM120A - a protein inserted in the ALS disease network. Sci Rep 16, 8200 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-39329-2

关键词: 肌萎缩侧索硬化症, 运动神经元, 蛋白质聚集, RNA结合蛋白, 神经退行性病变