整合网络毒理学与实验证据揭示二乙基邻苯二甲酸酯诱导子宫内膜癌发生与进展的潜在机制

日常化学品与女性癌症风险

塑化剂已深植于现代生活，存在于包装、化妆品和医用器械中。其中一种——二乙基邻苯二甲酸酯（DEP）——分布极广，其代谢产物可在大多数人的尿液中检测到。与此同时，子宫内膜癌（一种子宫内膜的癌症）的发病率在全球范围内呈上升趋势。本研究提出了一个与环境健康密切相关的紧迫问题：长期暴露于DEP是否可能悄然推动子宫内细胞走向癌变？如果会，其机制为何？

研究如何将暴露与疾病联系起来

研究者首先挖掘了包含子宫内膜癌组织和健康子宫内膜的基因表达谱的大型公共数据库。通过同时比较成千上万基因的表达，他们锁定了在癌组织中持续性上调或下调的基因。随后，他们将这张图谱与另一张图叠加：来自既有化学数据库和预测工具的、可能与DEP发生相互作用的人类基因列表。在两张图重叠的区域，研究者发现了19个位于DEP暴露与子宫内膜癌交汇处的基因，提示日常化学物质与肿瘤发生之间存在潜在的机械性联系。

用智能算法筛选最关键的基因

在19个候选基因中筛选仍然是一项艰巨任务，因此团队求助于机器学习。他们在合并的患者数据集上训练并测试了100多个不同的预测模型，以识别哪些基因组合最能区分癌组织与正常组织。借助一种称为SHAP的可解释性方法——它能显示每个基因在将预测推向“癌”或“健康”中的贡献——研究者对候选基因进行了排序。五个基因——FOS、JUN、NR4A1、ADRA2C和SLC6A2——被确定为核心参与者，它们各自能较好地区分癌与非癌样本，并共同构成了与DEP相关的子宫内膜变化指纹。

聚焦化学物质与蛋白的相互作用

为探究DEP是否能物理性地结合这些基因编码的蛋白，研究者采用了分子对接和长时程原子运动计算模拟。这些分析表明，DEP可以嵌入若干蛋白的口袋内，尤其是ADRA2C、NR4A1和SLC6A2，并在时间尺度上形成相对稳定的复合物。此类虚拟实验并不能单独证明因果关系，但它们强化了这样一种观点：DEP能够直接附着于子宫细胞内或表面的关键调控蛋白，从而可能以有利于肿瘤生长的方式影响细胞行为。

子宫细胞内部发生了什么

研究团队随后从计算模型转向活细胞实验，以两种人源子宫内膜癌细胞系暴露于生物学上活性但非即时致毒的DEP剂量。结果显示，DEP处理的细胞增殖更快，更容易进入DNA复制期（S期）。这些细胞内的活性氧（ROS）水平上升，而一种天然抗氧化酶的含量下降。与此同时，细胞内的主要生长控制通路——常称为MAPK/ERK和PI3K/AKT——呈现激活状态。这一激活伴随着Cyclin D1和CDK4的增加，这两种蛋白像闸门一样推动细胞从静止状态进入有丝分裂周期。

这对日常生活意味着什么

综合来看，本研究描绘了一个多层次的图景：DEP可与特定细胞蛋白结合，诱发氧化应激，激活促生长的信号回路，并在子宫内膜癌细胞中加速细胞周期。对于普通读者而言，这意味着一种常用塑化剂有可能使子宫内膜更容易成为肿瘤生长的“沃土”，尤其是在已受激素及其他风险因素影响的机体中。尽管这些工作基于细胞模型，仍需在动物和人群中进一步验证，但研究强调了审视常规化学暴露的重要性，并支持减少不必要的内分泌干扰物接触的努力。

引用: Chen, X., Wang, Z., Wang, F. et al. Integrative network toxicology and experimental evidence reveal mechanisms underlying diethyl phthalate-induced initiation and progression of endometrial cancer. Sci Rep 16, 8066 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-39325-6

关键词: 子宫内膜癌, 二乙基邻苯二甲酸酯, 内分泌干扰物, 环境毒理学, 细胞信号传导