PFDN2 稳定 PYCR2 以激活 Wnt/β-连环蛋白信号并促进结直肠癌进展

这项研究为何与肠癌有关

结直肠癌是常见的肠道癌之一，仍然是全球癌症死亡的主要原因之一。许多患者在疾病已开始扩散后才被诊断，且现有疗法对每位患者的疗效并不相同。本研究探讨了肿瘤细胞内新发现的一对分子伙伴关系，这对它们的生长、迁移和抵抗控制具有促进作用。理解这对伙伴关系可能为预测肿瘤侵袭性提供新的线索，并为设计旨在削弱其生长动力的针对性疗法开辟道路。

癌细胞内的隐藏伙伴关系

研究者聚焦于两种蛋白质：PFDN2 和 PYCR2，这两者通常帮助细胞处理新合成的蛋白以及某些能量与合成代谢方面的事务。通过分析大型公共癌症数据库和患者的肿瘤样本，他们发现这两种蛋白在结直肠肿瘤中的表达水平高于邻近的正常组织。肿瘤中任一蛋白表达较高的患者往往预后更差，这表明这对蛋白并非旁观者，而可能积极推动疾病进展。外科样本免疫染色证实，这些蛋白主要位于细胞质中，并在更晚期的肿瘤中尤为丰富。

推动更快的生长与扩散

为了解这些蛋白的实际功能，团队在培养的结直肠癌细胞中改变了它们的表达量。当他们提高 PFDN2 或 PYCR2 的水平时，细胞增殖更快，且在实验表面上的迁移更为活跃——这些行为与肿瘤生长和扩散相关。当他们降低任一蛋白时，细胞生长减慢，迁移能力受损。在小鼠模型中也出现了类似结果：被改造以产生较少 PFDN2 的肿瘤细胞形成的肿瘤更小，分裂细胞更少，肿瘤组织内关键促癌信号的水平也降低。综上，这些发现表明 PFDN2 和 PYCR2 作为结直肠癌细胞生长和迁移的加速器发挥作用。

一种蛋白如何保护另一种蛋白

深入研究表明，PFDN2 和 PYCR2 在物理上相互作用并位于细胞的相同区域。当降低 PFDN2 水平时，PYCR2 蛋白量显著下降，尽管其编码的 RNA 水平基本不变。阻断细胞的蛋白降解装置（即蛋白酶体）可以阻止这种丢失。通过计时追踪蛋白降解的实验显示，在缺乏 PFDN2 的情况下，PYCR2 被分解得更快。这些结果表明，PFDN2 像分子保镖一样，稳定 PYCR2 并保护其免于被标记和降解，从而帮助肿瘤细胞维持比正常情况下更高的 PYCR2 水平。

增强一个已知的致癌信号

PYCR2 参与脯氨酸代谢，这与细胞如何管理能量、氧化还原平衡以及周围基质有关。研究团队发现，这对 PFDN2–PYCR2 组合会影响 Wnt/β-连环蛋白信号通路——该通路已在结直肠癌中广为人知。当降低 PFDN2 或 PYCR2 时，β-连环蛋白及其下游生长驱动因子（如 c-Myc 和 Cyclin D1）的水平下降，β-连环蛋白在细胞核内的累积能力也减弱，而其在细胞核内启动基因的功能因此受限。用于读取 Wnt/β-连环蛋白活性的报告实验也证实了通路活性下降。重要的是，将 PYCR2 重新引入缺乏 PFDN2 的细胞能够部分恢复信号活动以及细胞的生长和迁移能力。相反，抑制 Wnt/β-连环蛋白信号的药物能削弱由额外 PFDN2 或 PYCR2 所带来的生长增强效应。这表明 PFDN2–PYCR2 的伙伴关系位于该已过度激活致癌信号的上游并向其提供支持。

对患者意味着什么

该研究表明，许多结直肠肿瘤利用 PFDN2–PYCR2 这个“支持模块”来微调一条主要的生长通路，并维持有利于快速分裂与扩散的生化环境。通俗地说，PFDN2 帮助保持 PYCR2 的功能，两者共同将已被错误激活的细胞内 Wnt/β-连环蛋白“音量”略微调高。尽管还需在更大患者群体和更多模型中进一步验证，这两种蛋白最终可能成为提示更具侵袭性的疾病的标志物，并作为开发能够选择性破坏该伙伴关系的治疗策略的起点，以在不直接针对 DNA 的情况下削弱肿瘤的内部机械。

引用: Chang, X., Chen, P., Li, L. et al. PFDN2 stabilizes PYCR2 to activate Wnt/β-catenin signaling and promote colorectal cancer progression. Sci Rep 16, 7909 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-39055-9

关键词: 结直肠癌, Wnt 信号, 蛋白稳定性, 癌症代谢, 肿瘤进展