HACE1 通过抑制髓核细胞铁死亡缓解椎间盘退变

为什么腰痛起于脊柱的缓冲垫

下背痛是人们缺勤或就医的最常见原因之一，而一个主要元凶是脊柱减震垫——椎间盘的逐渐磨损。本研究探讨了一种天然的保护性基因 HACE1，它帮助椎间盘细胞抵御一种最近发现的、与铁和氧化相关的细胞损伤形式。理解这种内在防御如何发挥作用，可能为预防或减缓椎间盘退变及其相关的背痛开辟新途径。

椎间盘内部的隐秘世界

脊柱的每个椎间盘都有一个柔软、凝胶状的中心，称为髓核，周围被更坚韧的组织包围。髓核中的细胞产生一张富有弹性的蛋白网络，使椎间盘能够吸收压力。随着年龄和应力增加，这些细胞可能死亡，支撑网络会瓦解，导致椎间盘变薄和开裂。作者聚焦于一种称为铁死亡的细胞死亡类型，这种死亡由铁积聚和与氧的失控反应驱动，并与线粒体功能紊乱（细胞的能量工厂）密切相关。他们怀疑铁死亡可能是椎间盘退变的重要缺失环节，而 HACE1 作为一种抗氧化基因，可能充当对这种损伤的制动器。

研究者在动物与细胞中观察到的情况

在大鼠中，研究组比较了年轻与年老动物，发现年老动物的椎间盘在影像学扫描和显微镜下显得更加退化。与此同时，椎间盘细胞内 HACE1 及几种关键保护蛋白的水平显著降低。在细胞培养中，他们用一种名为 IL‑1β 的炎性信号刺激大鼠椎间盘细胞，这种信号已知能模拟受损椎间盘的恶劣环境。在这种应激下，细胞存活率下降，原本构建的缓冲基质被降解，铁积累增加，并出现线粒体损伤和铁死亡的典型迹象。当研究者在这些受压细胞中人为提高 HACE1 表达时，许多有害变化被逆转：线粒体更健康，铁过载减轻，死亡细胞减少。

在活体脊柱中检验该基因的作用

为了检验 HACE1 是否能保护完整的椎间盘，研究团队在大鼠尾椎建立了穿刺损伤模型以诱发退变。部分动物注射了无害的对照病毒，另一部分则注射了能够在体内提升 HACE1 水平的工程化病毒。数周后，X 光显示受伤的椎间盘相比假手术组发生塌陷，但在 HACE1 增强的大鼠中，椎间盘保留了更多高度。组织染色显示，HACE1 提升的椎间盘结构破坏较少，凝胶状髓核保留更多。分子检测证实这些椎间盘的氧化应激和铁死亡指标较低，而维持缓冲基质的蛋白水平较高。

保护性信号链如何起作用

该研究将 HACE1 的益处与围绕一种称为 Nrf2 的蛋白的更广泛细胞保护系统联系起来。在正常情况下，Nrf2 被抑制，但当氧化应激升高时，它进入细胞核并启动一系列解毒和抗氧化基因。作者显示，提高 HACE1 水平可增强这一 Nrf2 通路，提升中和有害分子的酶活性并支持抗铁死亡蛋白如 GPX4 和 SLC7A11（这两者对抑制脂质和铁驱动的损伤至关重要）。随着这套防御网络的增强，椎间盘细胞在炎症中更易存活，能保护线粒体并继续合成保持椎间盘结构的弹性基质。

这对疼痛的背部意味着什么

通俗来说，这项工作表明 HACE1 像椎间盘细胞内置的灭火系统，抑制有害的铁与氧驱动反应，防止它们破坏组织。通过强化这一系统——很可能是通过 Nrf2 通路——研究者能够在损伤后使大鼠椎间盘更健康，并减少导致退变的一系列事件。尽管在转化为人类治疗之前还需做大量工作，该研究突出了 HACE1 及其抗氧化应激防御作为未来药物或基因疗法的有希望起点，目标是预防或减缓与年龄相关的椎间盘破坏及其引发的下背痛。

引用: Xia, J., Zhang, W., Jiang, Y. et al. HACE1 alleviates intervertebral disc degeneration by inhibiting ferroptosis in nucleus pulposus cells. Sci Rep 16, 8996 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-39017-1

关键词: 椎间盘退变, 氧化应激, 铁死亡, HACE1 基因, Nrf2 通路