Wnt/β-连环蛋白信号通路在小鼠颌下腺损伤与修复中塑造巨噬细胞行为

为何口干重要

口干症（xerostomia）或慢性口腔干燥不只是小烦恼。它会使进食疼痛、说话困难，并大幅增加感染和龋齿的风险。许多人在头颈放疗后或患有自身免疫性疾病如舍格伦综合征时出现严重口干。唾液腺一旦受损，常常难以良好愈合，目前的治疗大多缓解症状而非恢复功能。本研究探讨了特定免疫细胞群——巨噬细胞——以及一种关键细胞间通讯通路 Wnt/β-连环蛋白信号，如何共同影响受损唾液腺是走向瘢痕化还是再生。

守门的细胞

唾液腺由分泌唾液的腺泡细胞和将唾液输送到口腔的导管组成。当主导管被阻塞时，这些脆弱结构会塌陷，组织发生炎症，且纤维性瘢痕组织堆积。巨噬细胞是冲向损伤组织的一线免疫细胞，既可助长炎症与瘢痕，也可促成平稳、有序的修复。作者使用一种成熟的小鼠模型：暂时夹闭颌下腺主导管以模拟梗阻性损伤，然后松开以允许恢复。他们将该模型与能在 Wnt/β-连环蛋白信号活跃时发光的遗传报告小鼠结合，得以在损伤后识别哪些细胞在接收这一信号。

支持组织中的信号

导管阻塞后，研究者观察到显著的组织损伤：腺泡单元丧失、导管肿胀以及富含胶原的增厚被膜。与此同时，他们发现大量对 Wnt 有反应的细胞并不位于唾液产生的腺泡内部，而主要分布在支持性间质——被膜、内部隔间以及导管和腺泡之间的间隙。大多数这些 Wnt 反应细胞携带免疫和巨噬细胞标志，表明巨噬细胞在损伤期是主要的 Wnt 活跃群体。随时间的基因表达测量显示，一个 Wnt 读出基因（Axin2）和一个巨噬细胞标志（F4/80）在损伤后约三天和六天达到峰值，表明巨噬细胞到达与 Wnt 信号在修复早中期紧密相关。

既是发送者又是接收者的巨噬细胞

为弄清 Wnt 信号的来源，团队测量了受损腺体中已知的所有 Wnt 基因。几种 Wnt 表达升高，其中 Wnt2 和 Wnt2b 在三天和六天时尤其显著。显微镜观察显示这些特定的 Wnt 蛋白存在于巨噬细胞内，提示释放 Wnt 信号的细胞同时也在响应这些信号。进一步实验表明，许多 Wnt 活跃的巨噬细胞是最近从血液中募集来的，而非腺体的长期驻留细胞。本质上，损伤吸引新巨噬细胞进入，这些细胞随后启动一个由 Wnt 驱动的反馈回路，可能影响它们的行为以及周围支持细胞如何重塑组织。

瘢痕化与温和愈合

作者还探问对 Wnt 有反应的细胞是否直接重建产生唾液的腺泡细胞。尽管损伤后间质和导管细胞中均出现强烈的 Wnt 活性，谱系追踪实验显示这些带有 Axin2 标记的细胞在导管重新开放并腺体恢复后并未转化为新的腺泡细胞。相反，它们主要参与导管的维持。为测试 Wnt 信号如何改变修复质量，团队部分禁用 Wnt 配体分泌通过移除名为 Wntless (Wls) 的基因，既在全局亦在特定的 Wnt 反应细胞中进行。在这些小鼠中，受损的腺体表现为较薄的纤维包膜、较少扩张的导管，并且 CD206 阳性的巨噬细胞明显增多——这一细胞群通常与更具修复性的促愈合表型相关。这提示降低 Wnt 输出会将巨噬细胞引导向更温和、较少瘢痕形成的响应。

对口干患者的意义

总体而言，这些发现将 Wnt/β-连环蛋白信号定位为一个关键开关，帮助决定受损唾液腺内的巨噬细胞是支持有害的纤维化还是更具建设性的修复。在该系统中，巨噬细胞似乎并不直接重建产生唾液的细胞，但它们的信号强烈影响腺体支持框架中瘢痕化与再生之间的平衡。对于放疗导致的口干或自身免疫性唾液腺疾病患者，有针对性地调节巨噬细胞中的 Wnt 信号——而不是简单清除这些细胞——或许有朝一日能减少瘢痕、恢复更健康的组织结构并改善腺体功能。这项工作为旨在重塑唾液腺愈合环境而非仅替代受损组织的疗法奠定了机制基础。

引用: Ahmed, A., Sachdeva, S., Whawell, S. et al. Wnt/β -catenin signalling shapes macrophage behaviour during injury and repair in the mouse submandibular gland. Sci Rep 16, 8972 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38873-1

关键词: 唾液腺修复, 巨噬细胞, Wnt 信号, 纤维化, 口腔干燥