来自马来西亚多族群队列的房颤患者中ABCB1和CES1的药物基因组学分型（使用达比加群）

为什么你的基因可能影响抗凝药的效果

许多患有称为房颤的心律失常的人服用口服抗凝药以预防中风。这些药物（包括叫做达比加群的一种）通常按相同剂量给大多数成年患者。然而部分人血中药物浓度过高或过低，从而增加严重出血或血栓的风险。本研究提出了一个简单但重要的问题：在马来西亚的真实门诊中，个人的基因能否帮助解释为什么达比加群在不同患者之间表现不同？

一种常见的心律问题与广泛使用的药物

房颤是全球最常见的心律失常之一，会大幅提高中风风险。为降低这一风险，患者会被处方抗凝药。在马来西亚，医生越来越多地使用被称为直接口服抗凝剂的新型药物，替代更老的华法林。达比加群是这些新药之一，受欢迎的原因之一是通常不需要定期抽血调整剂量。然而，医生仍然注意到，即使在相同剂量下，患者体内达比加群的浓度及其抗凝强度也存在显著差异。

从血液和DNA中寻找答案

为探究这些差异，研究人员招募了180名在服用达比加群的马来西亚房颤患者。该人群反映了国家的多族群构成，包括华人、马来人和原住民社区。在一次门诊就诊时，抽取了血样，时间恰在下一剂之前，此时达比加群浓度处于最低点，称为谷浓度。血样的一部分被用来精确测定血中药物含量，另一部分用于测量血液凝固所需时间，这是评估药物抗凝强度的实用指标。同时，研究团队提取了DNA，使用现代测序技术扫描了两种基因ABCB1和CES1的全长，这两者参与调控达比加群在体内的运输与代谢。

浓度差异大，基因提供的线索有限

患者体内达比加群浓度差异显著：有些几乎检测不到药物，而有些血中浓度接近300单位。凝血时间也高度不一，且如预期，药物浓度越高，凝血时间越长。年龄较大、肾功能较差以及女性倾向于与更高的药物浓度和更长的凝血时间相关。令人意外的是，在这一真实世界的队列中，处方剂量——不论是标准的每天两次150 mg还是较低的每天两次110 mg——并未能清晰将患者分为高浓度和低浓度两组。

基因扫描揭示了什么与未能揭示什么

当科学家检查ABCB1和CES1基因中数百处微小的拼写差异时，最初发现有几十个位点似乎与达比加群浓度或凝血时间相关。这些变化大多位于DNA的非编码区——即帮助控制基因开启或关闭的区域，而非直接编码蛋白质的部分。有17个位点是重叠的，提示存在可能同时影响血中达比加群水平与其抗凝作用的共享调控位点。然而，一旦研究组采用更严格的统计校正以避免假阳性，这些遗传信号就没有哪个足够强以被视为确定性关联。临床结局如中风、心脏问题或出血在一年的随访中幸而很少见，这对患者来说是好消息，但也使得将任何基因变异与真实世界事件进行确定性关联变得困难。

对患者与未来护理的意义

目前，这项研究表明，虽然药物代谢与转运相关基因的差异可能在个体对达比加群的反应中发挥一定作用，但在这项马来西亚人群中尚无明确、经临床验证的遗传标志可供医生用来精确调整剂量。研究强调了抗凝药反应的复杂性——由年龄、肾功能、性别以及可能众多小效应的基因共同影响。该工作还强调了研究多样化人群的重要性，而不能仅依赖欧洲或北美的数据。在常规采用基因指导的达比加群剂量个体化之前，还需要更大规模、多中心的研究，结合遗传学、精确的药物浓度测量和详尽的随访数据。

引用: Tan, S.S.N., Sim, E.UH., Jinam, T.A. et al. Pharmacogenomic profiling of ABCB1 and CES1 in atrial fibrillation patients on dabigatran from a multiethnic Malaysian cohort. Sci Rep 16, 7539 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38856-2

关键词: 房颤, 达比加群, 抗凝药, 药物基因组学, 基因检测