通过转录组分析探索性别发育差异表型的底层基因表达谱

这项研究为何与我们每个人相关

我们大多数人在学校学到的生物学性别常被描述为简单的二分法：XX 染色体产生卵巢，XY 染色体产生睾丸。本研究挑战了这种整齐的图景。通过读取性别发育差异（DSD）个体生殖腺中哪些基因被开启或关闭，研究者揭示了一个更丰富的故事：人类性别发育更像是一个谱系，而非简单的开关。他们的工作为理解身体如何形成、为何有些人不符合典型的男性或女性分类，以及医学如何更好地理解和照护这些人群，提供了重要视角。

早期生命中的可塑起点

生殖腺起始为一种可塑的“双能”结构，可以发育为睾丸或卵巢。一组基因和信号网络会将这一早期组织缓慢推向某一方向，最终决定激素生成和可见解剖结构。当该网络的任何部分受到干扰时，结果可能是 DSD，即染色体、生殖腺和解剖结构不按常规对应。许多此类情况在 DNA 水平上仍未被解释清楚。研究团队认为，直接观察生殖腺组织内的基因活性，可能揭示经典基因检测遗漏的模式，从而阐明这些器官实际如何选择或未能选择特定发育路径。

倾听生殖腺内的基因

研究者分析了来自 11 名不同 DSD 个体的生殖腺组织样本：部分性腺发育不良、完全性雄激素不敏感综合征，以及一种称为间性生殖腺（ovotesticular DSD）的情况，在此类个体体内同时存在睾丸样与卵巢样组织。通过 RNA 测序，他们测量了数万基因的活性水平，并将这些模式与来自胎儿、儿童和成人阶段的健康睾丸与卵巢参考数据进行比较。一种将样本按关键性别发育基因相似性分组的可视化方法显示，DSD 样本并未整齐地落入男性或女性簇群。相反，它们占据了介于典型睾丸与卵巢之间的中间地带，形成了自身的簇群。有些样本更接近睾丸组，另一些更靠近卵巢组，暗示出生殖腺身份存在梯度化的范围。

生殖腺内的混合信号

当团队聚焦于那些引导生殖腺走向睾丸或卵巢的知名基因时，发现这些“路标”常常偏离其通常范围。在 46,XY 的部分性腺发育不良或雄激素不敏感个体中，维持健康睾丸发育和精子生成所必需的基因表达下调，同时更广泛的发育相关基因表达上调，与睾丸发育停滞或不完全一致。在 46,XX 的间性生殖腺个体中，情况更加混合：通常驱动睾丸发育的基因部分激活，而若干与卵巢相关的基因表达则降低。大规模的通路分析反映了这一模式。多数 46,XY 病例中睾丸特异的过程（如精子形成、细胞分裂和能量代谢）被削弱，而 46,XX 的间性病例则同时激活了睾丸与卵巢相关通路，呼应了显微镜下观察到的混合组织结构。

不同病况间的共同主题

尽管临床表现多样，但一个反复出现的特征是：名为 CBX2 的基因活性下降，该基因参与组织 DNA 的包装并控制大批性别决定基因的表达。动物实验已显示，破坏这一调控因子可模糊睾丸与卵巢发育的界限。CBX2 在所有 DSD 组中一致下调，表明在这一调控水平上的不稳定性可能促使生殖腺偏离明确的睾丸或卵巢身份，而停留在中间位置。研究还指出，一些年幼患者仍显示发育可塑性的迹象，其生长与早期生殖细胞通路的信号比成人更强，提示发育时机可能影响生殖腺命运何时以及多大程度上被固定。

重新思考简单的开关模型

对外行观察者而言，这项研究表明人类生殖腺并非简单地在两个固定设置间切换。相反，它们遵循一系列基因活性模式，可能落在强睾丸型、强卵巢型或中间状态。对于 DSD 个体来说，这意味着生物学上重要的不仅是其携带的染色体或外表形态，还有其生殖腺在分子层面的发育状态。通过绘制这些内部景观，研究主张在未来临床工作中超越严格的二分视角，并在 DNA 测序之外加入基于 RNA 的检测。如此一来，能提供更细致、基于生物学的性别理解，更贴合患者中观察到的真实多样性。

引用: Fabbri-Scallet, H., Calonga-Solís, V., Guerra-Júnior, G. et al. Exploring the underlying gene expression profiles of differences of sex development phenotypes through transcriptome analysis. Sci Rep 16, 8801 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38435-5

关键词: 性别发育谱, 生殖腺转录组, 性别发育差异, 基因表达谱分析, 间性生殖腺（ovotesticular DSD）