缺氧紧皮小鼠模型与第3组肺动脉高压

这项研究为何重要

肺动脉高压是肺循环血压异常升高的一种严重且常致命的疾病。其中一种常见类型称为第3组肺动脉高压，发生在患有慢性肺病（如肺气肿或肺纤维化）的人群，或长期暴露于低氧环境的人群中。迄今为止，医生仍缺乏针对该病的特异性药物，部分原因在于科学家尚未获得能真实模拟人类肺部病变的动物模型。本研究引入了一种新的小鼠模型，能够更接近地再现第3组疾病的特征，并揭示了一个可能成为未来治疗靶点的有害信号通路。

一种模拟受损肺的鼠模型

研究者将注意力放在一种被称为“紧皮”（Tsk）的小鼠品系上。这些动物携带一种结构蛋白纤维蛋白-1（fibrillin-1）的突变。由于这一缺陷，它们自发出现类似肺气肿的气腔扩大和肺组织瘢痕形成，类似于严重慢性肺病患者的病变。研究团队将这些小鼠与正常同窝鼠进行比较，并分别在常氧空气或为期四周的低氧条件下饲养，以模拟许多人类患者所经历的慢性缺氧状态。

低氧使易损肺转变为高压肺

在室内空气中，正常小鼠与紧皮小鼠的肺循环血压相近并处于正常范围。但在慢性低氧条件下，差异显著。正常小鼠仅出现中度的压力增高，而紧皮小鼠发展为严重的肺动脉高压，右心压力明显更高且小动脉明显增厚。显微观察显示紧皮小鼠存在气腔扩大（肺气肿）和小血管的高度肌肉化，这与第3组疾病患者可见的结构性损伤高度相似。这表明既有的肺损伤与缺氧共同作用，使病情比单纯缺氧更容易进入危险状态。

血液中的危险信号

研究团队进而探究为何紧皮小鼠对低氧反应如此强烈。他们聚焦于一种称为HMGB1的分子——一种由受压或受损细胞释放的“危险信号”蛋白。紧皮小鼠在基线时血中HMGB1含量已较高，且在缺氧期间进一步升高。给药一种小肽药物P5779，该药阻断HMGB1与其关键受体之一TLR4的相互作用，在很大程度上预防了紧皮小鼠出现严重肺动脉高压。接受治疗的动物表现出较低的肺循环压力、更少的血管增厚以及右心扩大程度减轻。这些保护效应在紧皮小鼠中比在正常小鼠中更明显，提示HMGB1在该模型中是疾病放大的核心因子。

生长信号如何推动危险信号

另一个参与者是TGF-β（一种长期与肺部瘢痕和重塑相关的生长因子）。研究者发现，紧皮小鼠肺中基线TGF-β活性较高，表现为血管周围其下游转导分子SMAD-3激活增强。在对人肺动脉外膜成纤维细胞（血管外层细胞）的实验中，加入TGF-β会促进HMGB1的产生；反过来，HMGB1又促使这些成纤维细胞及邻近平滑肌细胞增殖。重要的是，这种促生长作用依赖于TLR4受体，并可被P5779阻断，但阻断另一种HMGB1受体RAGE则无效。综上，这些发现勾勒出一个环路：突变的纤维蛋白-1促成TGF-β活化，TGF-β提高HMGB1水平，而HMGB1驱动血管壁细胞过度增生，导致肺小动脉狭窄。

对患者的意义

通过将类似肺气肿的肺结构与慢性缺氧相结合，紧皮小鼠模型重现了许多第3组肺动脉高压的关键特征，而这些特征是单纯缺氧模型所遗漏的。该研究强调了一个TGF-β–HMGB1–TLR4通路，该通路将受损且低氧的肺转化为高压肺。对于生活在慢性肺病中的患者，这项研究提示了新的治疗思路：抑制TGF-β信号的药物，或像P5779那样阻断HMGB1–TLR4相互作用的药物，未来或许能帮助预防或减缓肺循环压力上升。该模型本身也为在进入临床前测试此类治疗提供了一个有力的平台。

引用: Chi, L., Foley, A.E., Goodarzi, G. et al. The hypoxic tight-skin mouse model of Group 3 pulmonary hypertension. Sci Rep 16, 6968 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38174-7

关键词: 肺动脉高压, 慢性肺病, 缺氧, HMGB1, TGF-beta