IL-18通过促进胰腺星状细胞释放IL-4并诱导巨噬细胞M2极化促进胰腺纤维化

为何胰腺瘢痕化重要

慢性胰腺炎是一种长期的胰腺炎症，会逐步破坏这一重要器官，常伴剧烈疼痛、消化功能障碍，并增加胰腺癌的风险。该疾病的一个关键特征是纤维化——疤痕组织取代了健康的胰腺细胞。本研究提出了一个看似简单但至关重要的问题：胰腺内部哪些信号将持续性炎症转变为不可逆的瘢痕形成？阻断这些信号是否能减缓或阻止损伤？

一个惹麻烦的警报分子

研究者将注意力集中在一种称为白细胞介素‑18（IL‑18）的分子上，它是机体免疫“警报系统”的一部分。IL‑18在炎症期间水平升高，并已与心脏、肾脏和肝脏的纤维化相关联。通过分析慢性胰腺炎患者的组织样本并采用小鼠疾病模型，研究团队发现病变胰腺中的IL‑18水平均明显高于健康胰腺。重要的是，患者胰腺中IL‑18含量越高，纤维化越广泛。他们追踪到IL‑18的一个主要来源是受损的腺泡细胞——胰腺中负责分泌消化酶的常规细胞，这些细胞在受损时会释放IL‑18。

变成纤维产生者的支持细胞

慢性胰腺炎中的瘢痕组织主要由胰腺星状细胞产生，这类支持细胞通常处于静止状态，但可转变为活化的、产生瘢痕的表型。研究显示这些星状细胞携带IL‑18受体，意味着它们能直接感知这一警报信号。在缺乏该受体的基因改造小鼠中，反复损伤产生的胰腺瘢痕明显减少，星状细胞的活化降低，免疫细胞的浸润模式也不同。这表明IL‑18并非炎症的单纯标志物；它是真正推动星状细胞及周围组织走向纤维化的驱动因素。

免疫细胞如何被推动到促瘢痕的状态

巨噬细胞是慢性胰腺炎中的另一个关键角色，这种免疫细胞可以采取不同的“性格”。在一种状态（通常称为M1）中，巨噬细胞是激进的防御者；而在另一种状态（M2）中，它们则偏向组织重塑，并不幸的是可能促进瘢痕形成。研究人员发现，缺乏IL‑18受体的小鼠在胰腺中M2型巨噬细胞较少。令人意外的是，在体外实验中，单独的IL‑18并不能直接将巨噬细胞转变为M2型。相反，IL‑18作用于星状细胞，促使它们释放另一种信号分子白细胞介素‑4（IL‑4）。已知IL‑4能将巨噬细胞引导向M2、促纤维化的表型。当巨噬细胞暴露于经IL‑18处理的星状细胞产生的培养上清时，巨噬细胞明显转向M2模式——但当阻断IL‑4时，这一效应大部分消失。

加剧瘢痕的连锁反应

将这些片段拼接起来，研究者提出了在病变胰腺内的一条连锁反应。首先，腺泡细胞受损并释放IL‑18。接着，IL‑18通过其受体激活附近的星状细胞。作为回应，星状细胞分泌IL‑4，随后IL‑4指示巨噬细胞采用M2的促瘢痕状态。这些M2巨噬细胞反过来进一步刺激星状细胞并促进胶原及其他瘢痕组织成分的沉积，加深纤维化。在小鼠实验中，慢性胰腺炎期间给予额外IL‑18会使疾病更严重、瘢痕加重，但阻断IL‑4可削弱这些有害影响。

对未来治疗的意义

对非专业读者来说，核心信息是：慢性胰腺炎的纤维化并非随机发生，而是由受损胰腺细胞、星状细胞和免疫细胞之间特定的“对话”驱动。IL‑18位于该通信链条的上游，而IL‑4则是重要的中间信使。通过干预IL‑18、星状细胞上的其受体或IL‑4对巨噬细胞的信号传导，未来的治疗可能有望减少或延缓慢性胰腺炎中瘢痕组织的积累，从而保护胰腺功能并改善患者生活质量。

引用: Tu, G., Peng, C., Xie, S. et al. IL-18 promotes pancreatic fibrosis via release of IL-4 from pancreatic stellate cells and induces macrophage M2 polarization. Sci Rep 16, 7540 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38168-5

关键词: 慢性胰腺炎, 胰腺纤维化, IL-18, IL-4, 巨噬细胞极化