使用纵向磁共振成像量化总体肿瘤负荷可改善异位原位小鼠肝细胞癌模型的疗效评估

为什么更好地追踪肿瘤很重要

肝癌是全球最致命的癌症之一，常在长期疾病损伤的肝脏中生长，例如瘢痕化或脂肪肝。医生现在用一些能增强机体自身免疫来攻击肿瘤的强效免疫疗法治疗部分患者。但要判断这些疗法是否真正有效，研究者首先需要动物研究，关键是要有一种精确的方法来衡量体内癌症随时间的变化，而不仅仅在实验结束时检查。该研究展示了先进的MRI扫描如何在与人类肝癌高度相似的小鼠模型中，提供对肿瘤生长更为真实的观察。

更具现实性的肝癌小鼠模型

研究人员使用了两种旨在模拟人类肝癌主要发病机制的小鼠模型。在一种模型中，小鼠接受一种诱发肝肿瘤的化学物质并伴随反复损伤导致瘢痕，类似于在纤维化或肝硬化肝脏中发生的癌症。另一种模型将相同的致癌化学物与西式高脂饮食相结合，导致脂肪且炎症的肝脏，类似于代谢性功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD），这已成为全球肝癌的主要病因之一。在两种模型中，肝脏中出现了许多小肿瘤，正如患者中常见的那样，这使得单纯目测或在实验终点称肝脏重量无法可靠评估整体疾病状况。

用MRI看到全部肿瘤负荷

为了解决这一问题，研究团队求助于高分辨率磁共振成像（MRI）。他们优化了扫描参数，使得小至一毫米的微小肿瘤能够在瘢痕化或脂肪肝组织背景下清晰显现。每次扫描中，他们在每个图像切片上勾绘出所有可见肿瘤，并将这些切片合并以计算肝脏内的总肿瘤体积——他们称之为总体肿瘤负荷。该方法使他们能够在多周内随访每只小鼠的所有肿瘤，而无需手术或反复取样，从而减少了动物使用和应激，同时揭示出单次终点测量无法看到的细致生长模式。

在纤维化与脂肪肝中测试免疫疗法

一旦通过MRI确认早期肿瘤，部分小鼠接受一种阻断PD‑L1的抗体疗法（PD‑L1是人类广泛使用的免疫检查点药物的靶点），而另一些小鼠未接受治疗。在基于纤维化的模型中，接受治疗的小鼠比对照组存活时间更长，主要原因是其最大个体肿瘤的生长速度更慢。然而，当研究者查看由MRI得出的总体肿瘤负荷——所有肿瘤的总和体积时，他们发现肝内总癌体积并未随着治疗明显缩小。换言之，仅关注最大结节会显示出比对所有肿瘤计数时更强的疗效。

为什么脂肪肝相关的肝癌更耐药

在MASLD模型中情况有所不同——脂肪且炎症的肝脏被认为会改变免疫反应。在这里，阻断PD‑L1的疗法几乎没有可检测到的效果。接受治疗和未接受治疗的小鼠存活时间相似，且最大肿瘤的大小与总体肿瘤体积的增长几乎重合。这与临床上越来越多的证据相呼应：起源于代谢性脂肪肝的人类肝癌通常对现有免疫疗法反应较差。由于MRI方法可以随时间追踪所有肿瘤，它有力支持了这些小鼠模型忠实再现了许多脂肪肝相关肝癌患者所见的治疗耐受性。

这对未来研究与患者意味着什么

该研究表明，基于详细MRI的测量比单纯直径或肝脏重量更真实地反映肝肿瘤对治疗的反应，强调了仅跟踪最大肿瘤时高估药物效益的风险。研究主张全面计量肿瘤负荷将使临床前试验更可靠，并更贴近人类患者的实际情况。同时，对同一动物进行重复扫描可减少必须在多个检查点安乐死的动物数量，从而改善动物福利。综合来看，这些进展应有助于研究人员设计更好的免疫治疗研究，并最终筛选出更有可能真正造福肝癌患者的疗法。

引用: Lurje, I., Werner, W., Hilbert, N. et al. Quantification of overall tumor burden using longitudinal magnetic resonance imaging improves response assessment in orthotopic murine hepatocellular carcinoma models. Sci Rep 16, 5247 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38125-2

关键词: 肝细胞癌, 肝癌, 磁共振成像, 免疫治疗, 脂肪肝疾病