牛血清白蛋白纳米颗粒提高噬菌体对铜绿假单胞菌的稳定性和抗菌活性

为何保护有益病毒很重要

随着抗生素耐药性的上升，医生治疗严重感染的手段日益匮乏。一个顽固的罪魁是铜绿假单胞菌，这种细菌常在免疫受损者的肺部造成感染，并能抵抗多种药物。这项研究探讨了一种富有创造性的策略：利用攻击细菌的“友好”病毒——噬菌体，并将它们封装在由常见血浆蛋白牛血清白蛋白（BSA）制成的微小蛋白球内以予以保护。目标是让这些病毒保持稳定并维持活性，足以更有效地对抗顽固的肺部感染。

对抗顽固肺部病原体的小型盟友

铜绿假单胞菌在医院中臭名昭著，因为它能耐受多种抗生素并形成包裹其的黏性生物膜，阻隔治疗。噬菌体（phage）是可感染并裂解特定细菌的病毒，同时在很大程度上不损伤人类细胞和有益微生物。它们只要宿主细菌存在就能增殖，使其成为抗生素的有力补充或替代。但噬菌体相对脆弱：高温、酸性、酶以及免疫系统都能迅速使其失活，这限制了其在真实患者中的疗效。研究者探究将一种名为 VAC1 的铜绿假单胞菌噬菌体封装入 BSA 纳米颗粒内，是否能保护它并提高治疗效果。

构建保护性的蛋白壳

研究团队首先必须设计一种不会损伤噬菌体的颗粒。他们测试了常用于制备 BSA 纳米颗粒的溶剂，发现乙醇和甲醇会破坏 VAC1，而丙酮不会，因此他们在工艺中使用了丙酮。他们将噬菌体与 BSA 溶液混合，随后小心加入丙酮使蛋白聚集形成纳米尺度的球形颗粒，并用交联剂稳定这些颗粒。这些装载噬菌体的颗粒称为 NPPha，平均直径约 220 纳米——远小于人类细胞——并将超过 95% 的噬菌体包裹其中。电子显微镜图像显示不规则形状的 BSA 颗粒内存在更致密的区域，可能对应噬菌体，测试也证实在体温下活性病毒可在至少两天内缓慢释放且不失去感染性。

体外更强的灭菌能力

接着，研究者比较了游离 VAC1 与 NPPha 在液体培养中的控菌效果。当细菌暴露于 NPPha 时，其生长受到的抑制明显强于给予同等噬菌体量但为游离状态或与空载纳米颗粒共同给予的情况。在 24 小时内，接受 NPPha 处理的培养物产生的新噬菌体数量约比游离 VAC1 处理的培养物多十万倍，表明来自纳米颗粒的持续释放创造了更持久的病毒—细菌对抗。重要的是，无论是否负载噬菌体，BSA 纳米颗粒在毒性测试中均未对来自肝脏的人源细胞造成损害，支持它们作为递送载体的潜在安全性。在 37°C 的稳定性实验中，游离噬菌体在两天内迅速失活，而封装于 NPPha 内的噬菌体可在多达五天内保持感染性。

在感染小鼠中的测试

为了评估这些益处是否能转化为体内效果，团队使用了急性铜绿假单胞菌肺部感染的小鼠模型。小鼠通过鼻腔感染，1 小时后接受 NPPha、游离 VAC1、空载纳米颗粒或盐水的处理。在这个非常严重的模型中，所有动物无论接受何种处理，均在 12 小时内死亡，因此生存率未见改善。然而，研究人员在检查肺组织时发现，接受 NPPha 的小鼠肺内细菌数量较少，且比接受游离 VAC1 的小鼠更有可能仍检测到噬菌体。来自 NPPha 处理组肺组织的切片显示结构损伤较轻、肺泡间隔变薄以及炎性细胞堆积减少，相较于其他感染组表明感染程度有所减轻，尽管在这些严酷条件下不足以挽救动物生命。

这对未来感染治疗的意义

对非专业读者来说，关键信息是：将噬菌体封装在微小的蛋白基“泡”中可以延长其存活时间并维持效力，帮助它们更好地攻击像铜绿假单胞菌这样难治的细菌。在体外培养和小鼠肺部中，BSA 纳米颗粒提高了噬菌体数量、抑制了细菌生长并减轻了肺组织损伤，尽管在极其侵袭性的感染模型中尚未改善存活率。这项工作表明，白蛋白纳米颗粒是一种简单、低成本且看似安全的稳定化治疗性噬菌体的方法。通过优化剂量、给药时机，或在不那么极端或更慢性化的感染中使用，这类纳米封装的噬菌体有望成为与抗生素并用的有价值工具，以对抗多药耐药细菌。

引用: Cunha, G.A.d., Marangoni, G.S., Durante, M.F.R. et al. Bovine serum albumin nanoparticles improve bacteriophage stability and antimicrobial activity against Pseudomonas aeruginosa. Sci Rep 16, 7146 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38106-5

关键词: 噬菌体疗法, 纳米颗粒, 铜绿假单胞菌, 抗生素耐药性, 肺部感染