甲苯咪唑在自发性NZBxNZWF1系统性红斑狼疮动物模型中的疗效

为何一种老抗蠕虫药可能有助于复杂的免疫性疾病

系统性红斑狼疮（简称狼疮）是一种长期性疾病，患者的免疫系统攻击自身组织，常常损害肾脏。许多患者对现有药物只能获得部分缓解，且这些药物可能带来严重副作用。本研究探讨了一个意想不到的候选药物：甲苯咪唑——一种便宜且长期用于肠道寄生虫的药物，研究目的是在一个公认的狼疮小鼠模型中，评估它是否能抑制过度活跃的免疫反应。

将抗寄生虫药物转向狼疮治疗

狼疮由免疫细胞错误激活驱动，这些细胞产生针对自身DNA的抗体，形成沉积物卡在肾脏等器官，引发炎症。研究者发现，特定的细胞信号通路，尤其称为ERK的通路，在狼疮关键免疫细胞中常常活动不足。这种活性不足与DNA化学标记的改变有关，进而可开关有害基因。早期体外工作表明，甲苯咪唑可以使ERK通路重新激活，并抑制另一条促炎通路p38。由于甲苯咪唑作为抗寄生虫药已有长期的安全使用记录，研究团队提出是否可以将其“重新定位”用于狼疮治疗。

在易患狼疮的小鼠中测试甲苯咪唑

研究者使用NZBxNZWF1小鼠，这一经典品系会自然出现类似狼疮的疾病，伴随高水平抗DNA抗体和肾脏炎症。他们进行了两类实验。在“预防”组中，治疗在明显疾病迹象出现之前开始；在“治疗”组中，治疗在疾病建立后才开始。小鼠按类似人类服药的方式口服不同剂量的甲苯咪唑，并与接受标准药物的动物进行比较：甲氨蝶呤（在许多自身免疫病中使用）或针对B细胞的抗体疗法。团队追踪尿蛋白（肾损伤的标志）、血液中抗DNA抗体水平以及肾小球中的抗体沉积。

肾损伤和自身抗体均有所减少

在早期和晚期治疗设置中，甲苯咪唑均明显改善了多项疾病特征。接受耐受良好剂量的小鼠尿蛋白渗漏减少，长期抗DNA抗体水平下降，肾小球的抗体沉积也比未治疗动物更少。这些益处伴随正常的体重增长且在高达每公斤体重25毫克的剂量下几乎没有明显副作用；更高剂量导致健康问题，因而未纳入详细分析。在某些指标上，甲苯咪唑的表现与现有对照治疗相似，表明它在该模型中能够显著减弱自身免疫性攻击。

药物可能的作用线索

为更好理解这些改善的机制，科学家还观察了免疫细胞计数和信号传导。在治疗性研究中，甲苯咪唑治疗与血液和脾脏中T细胞与B细胞比例的变化相关，尽管变化模式并不总与B细胞耗竭抗体相同。对正常小鼠B细胞的独立体外测试显示，在与治疗小鼠体内类似的药物水平下，甲苯咪唑可轻度增强ERK通路的活性。这与早先在人类T细胞中的观察一致，支持甲苯咪唑是微调免疫信号而非单纯消除免疫细胞的观点。然而，这些实验并未旨在确定单一机制，作者强调多条通路可能参与，包括p38抑制。

这对狼疮患者可能意味着什么

尽管小鼠研究不能保证在人类也能成功，但这里观察到的一致性改善——更好的肾脏指标、更少有害抗体以及有限的副作用——表明甲苯咪唑值得作为潜在狼疮治疗进行更深入研究。由于它已广泛用于其他病症，对其安全性和药代动力学已知甚多，这可能加速严谨设计的临床试验进程。如果后续研究证实这些发现并阐明该药如何重塑免疫反应，这种长期用于驱虫的廉价口服药可能有一天扩展为狼疮患者的治疗工具之一。

引用: Eloranta, M.L., Nygren, P., Larsson, R. et al. Efficacy of mebendazole in the spontaneous NZBxNZWF1 animal model of systemic lupus erythematosus. Sci Rep 16, 6357 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-37930-z

关键词: 狼疮, 自身免疫性疾病, 甲苯咪唑, 肾脏炎症, 药物再利用