ANXA3 甲基化与乙型肝炎病毒相关慢性肝病急性加重患者糖皮质激素治疗临床结局的关联

为什么这项研究很重要

对于慢性乙型肝炎患者，肝功能的骤然恶化——称为慢性肝病急性加重——可能危及生命。临床上有时使用强效抗炎药物糖皮质激素（类固醇）来抑制过度活跃的免疫反应，但这类药物并不对所有患者都有效，且可能带来严重副作用。本研究提出了一个具有现实影响的实用问题：血液检测能否预测哪些患者最有可能从类固醇治疗中获益，从而实现更个体化的治疗？

慢性乙型肝炎中的严重肝脏危机

乙型肝炎病毒相关的慢性肝病急性加重（HBV-ACLF）发生在长期感染乙肝的人群中突然出现严重肝损伤时。患者可能迅速出现黄疸、出血倾向、腹腔积液，以及因肝脏代谢失败导致的毒素蓄积而出现的意识混乱。肝移植可挽救生命，但受限于费用、供体短缺和医疗风险。因此，医生通常依靠抗病毒药物、支持治疗以及在部分中心使用糖皮质激素。在早期，判断类固醇是有益还是有害至关重要，但目前临床上缺乏可靠的方法提前预测治疗成效。

一个有前景的血液标志物：ANXA3

研究者聚焦于一种名为 Annexin A3（ANXA3）的蛋白，该蛋白在某些白细胞中活跃，并与炎症和癌症有关。通过公共基因表达数据和自有患者样本，他们发现与健康志愿者相比，HBV-ACLF 患者的血液免疫细胞中 ANXA3 的活性明显升高，同时一种保护性调控因子 PPAR-γ 水平降低。患者中高水平的 ANXA3 活性与更强的炎症和氧化应激信号相关——这两者都是已知的促肝损伤因素。与此同时，ANXA3 基因 DNA 上的化学标记（即甲基化）减少，这种模式常与基因的高表达相关联。

随访接受类固醇治疗的患者

研究团队纳入了 156 名 HBV-ACLF 患者，其中 108 名在常规治疗基础上接受为期四周的泼尼松方案，48 名仅接受常规治疗。他们在 90 天内密切跟踪肝功能、并发症和生存情况，并反复测量血细胞中 ANXA3 基因的表达及其 DNA 甲基化水平。在接受类固醇治疗的患者中，存活者在一个月内呈现出明显的模式：血细胞中 ANXA3 活性下降，而 ANXA3 基因的甲基化水平上升。相比之下，死亡患者即使在治疗后仍表现出持续高表达的 ANXA3 和低甲基化。重要的是，类固醇治疗在存活者中改善了许多肝功能指标，但并未促进乙型肝炎病毒水平上升，这暗示获益主要来自免疫调节而非病毒载量的变化。

将甲基化转化为预测工具

研究者进一步探讨治疗开始时的 ANXA3 甲基化水平是否能预测患者结局。通过统计模型，他们发现血细胞中较高的 ANXA3 基因甲基化与 90 天更好生存率以及多项临床指标的更佳反应显著相关：胆红素（黄疸指标）下降更多、凝血功能改善、肝病严重度评分降低、以及脑功能和腹水改善。ANXA3 甲基化在预测结局方面优于 ANXA3 基因表达水平和常用的临床严重度评分（MELD 评分）。当与 MELD 联合使用时，甲基化指标的预测最为准确。即便在调整年龄、疾病严重度及脑功能障碍等并发症后，ANXA3 甲基化仍然是独立的预测因子，可用于判断谁更可能从类固醇中获益。

对患者可能意味着什么

用通俗的话说，这项研究表明，未来一种基于血液的 DNA 检测可能帮助医生判断严重乙肝相关肝衰竭患者是否适合接受类固醇治疗。ANXA3 基因甲基化较高的患者——表明该基因受更严格的调控——更有可能在类固醇治疗下存活并出现肝功能改善，而甲基化较低者可能获益较少且风险更高。尽管这些发现仍需在更大规模、多中心的试验以及其他病因的肝衰竭患者中得到验证，ANXA3 甲基化作为通往更个体化、更安全治疗路线的有希望的标志物值得关注。

引用: Wang, Z., Zhang, F., Zhu, H. et al. Association of ANXA3 methylation with clinical outcomes of glucocorticoid therapy in patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure. Sci Rep 16, 7235 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-37687-5

关键词: 乙型肝炎, 肝功能衰竭, 糖皮质激素, 生物标志物, DNA 甲基化