I型干扰素信号定义了人类色素性干皮病C型角质形成细胞的一种新疾病特征

为什么阳光对某些人如此危险

对大多数人来说，阳光意味着温暖和维生素D。但对于患有一种罕见遗传病——色素性干皮病C型（XP‑C）的人来说，即便是适度的日光也可能引起严重的皮肤损伤并大幅增加皮肤癌风险。本研究超越了XP‑C中众所周知的DNA修复缺陷，揭示了其皮肤细胞内一种异常活跃的类免疫信号层，这为解释他们在日晒后皮肤为何如此脆弱且易发炎提供了新的线索。

当皮肤中的DNA修复失败

我们的皮肤细胞不断修复由阳光中的紫外线B（UVB）引起的DNA损伤。名为XPC的蛋白是第一个识别UV诱导损伤并启动大规模修复队伍的“传感器”之一。在XP‑C中，XPC基因的突变削弱了这一早期警戒步骤，导致UV损伤积累而无法修复。XP‑C患者发生皮肤癌的频率比一般人群高出数千倍，必须严格躲避日光。尽管这一DNA修复缺陷已为人所知，但它如何重塑细胞内部的通信系统——特别是控制炎症的通路——迄今仍不清楚。

随时间追踪细胞信号

为了解决这一问题，研究人员构建了完全缺失XPC的人类角质形成细胞（表皮主要细胞），并将其与在其它方面相同的正常细胞进行比较。他们用与中度晒伤相当的、贴近真实情况的UVB剂量照射两种细胞类型。随后在两个时间点对细胞进行检测：照射后一小时，他们测量了大量名为蛋白酪氨酸激酶的酶的活性，这类酶通过添加磷酸基来开关信号；二十四小时后，他们使用先进的质谱技术对数千种蛋白做了广泛快照，查看哪些蛋白的丰度上升或下降。这种两步方法使他们能够追踪细胞内部既有早期的“警报”信号又有后期的“下游响应”。

一条炎性通路被激活

早期的激酶筛查显示，与正常细胞相比，缺失XPC的角质形成细胞在受到UVB刺激时有超过一百个位点的磷酸化骤增。值得注意的是，这些变化中有许多集中在JAK/STAT信号通路——一条通常由干扰素等免疫信使使用的核心通信路线。与JAK1、JAK2、JAK3、TYK2和STAT蛋白相关的标志在XP‑C细胞中即便在未照射时也更为活跃，照射后进一步增强。这表明这些细胞处于一种“高度戒备”状态，准备在遭遇UV引发的应激时放大神经炎性信号。

皮肤细胞中的干扰素样警报基因

随后进行的更广泛的蛋白质调查证实并扩展了这一图景。在XPC敲除的细胞中，尤其是在UVB照射后，数百种蛋白发生变化，其中很大一类对应于通常由I型干扰素激活的基因——这些正是我们用来对抗病毒感染的抗病毒信号。MX1、MX2、IFIT1、IFIT2、IFIT3、ISG15、OAS1和IRF9等经典的“干扰素刺激基因”蛋白显著升高。网络和通路分析将这些蛋白再次指向JAK/STAT和I型干扰素信号作为主要主题。后续的蛋白印迹实验证实关键的STAT蛋白被更多磷酸化，并且这些干扰素响应蛋白在XP‑C细胞中的产量远高于正常角质形成细胞，无论是在静息状态还是特别是在UVB照射后。

这对患者和未来治疗的意义

总体而言，这些结果表明，XP‑C不仅是一个DNA修复缺陷的疾病；在皮肤细胞内它还伴随着持续的、类I型干扰素的炎性状态，通过JAK/STAT通路驱动并被紫外光所增强。通俗地说，XP‑C的角质形成细胞在见到阳光时表现得像在持续对抗看不见的感染，将慢性炎症叠加在未修复的DNA损伤之上。尽管本研究并未直接测试治疗方法，但它提出了这样一种可能性：精确调控的药物靶向JAK/STAT或相关炎性回路，或许有朝一日能帮助减轻XP‑C中由紫外线触发的损伤，也可能对具有相似分子特征的其他炎性皮肤疾病有所裨益。

引用: Nasrallah, A., Rezvani, HR., Belmudes, L. et al. Type I interferon signaling defines a novel disease signature in xeroderma pigmentosum C human keratinocytes. Sci Rep 16, 6559 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-37662-0

关键词: 色素性干皮病, 皮肤癌, DNA 修复, 干扰素信号传导, JAK STAT 通路