Wnt-3a 在 LPS 刺激的小胶质细胞中加剧 TNF-α 产生，与 β-连环蛋白经典通路无关

为何脑部炎症重要

包括帕金森病在内的许多脑部疾病，现已被发现涉及慢性炎症。在这一过程中，大脑的常驻免疫细胞——称为小胶质细胞——可能从保护性作用者转变为过度活跃的攻击者，损害邻近的神经元。本研究提出了一个及时的问题：一种长期被认为具有安抚、保护作用的信号分子 Wnt‑3a，是否在某些条件下会使炎症恶化？答案比预期更为复杂，并强调了同一分子在不同背景下既能有益也能有害的原因。

一位双面信使

Wnt 蛋白是一类化学信使，指导大脑发育、维持成人脑细胞并影响细胞对损伤的反应。其中研究较多的成员 Wnt‑3a 通常与一种“经典”信号通路相关，该通路在细胞内稳定名为 β‑连环蛋白的蛋白质。在许多系统中，激活这一路径似乎可以抑制炎症并支持神经元生存，因此一些研究者曾设想增强 Wnt‑3a 可能有助于保护帕金森病中易损的多巴胺能神经元。然而，Wnt 蛋白也可以通过替代的“非经典”途径传递信号，这些途径可能反而驱动炎症，而且哪条通路占主导可能取决于细胞类型及其状态。

当平静的细胞保持平静

为探究这些可能性，研究者使用来自小鼠大脑的原代小胶质细胞进行研究。他们首先观察处于静息稳态的小胶质细胞，并仅给予 Wnt‑3a。在这些平静条件下，Wnt‑3a 并未增加诸如 TNF‑α 或 IL‑1β 等关键炎性分子的释放。尽管细胞内的一些信号被激活，但小胶质细胞并未转变为强烈的炎症状态。这表明在健康、未发炎的大脑中，单独添加 Wnt‑3a 本身可能对小胶质细胞的炎性产出影响有限。

当发炎的细胞被进一步推动

一旦用细菌脂多糖（LPS，一种常用的实验室工具，用于模拟感染）先将小胶质细胞触发为炎症状态，情况就发生了显著变化。如预期，单独的 LPS 导致 TNF‑α 产生显著增加。但当 Wnt‑3a 与 LPS 同时加入时，小胶质细胞释放的 TNF‑α 明显高于仅用 LPS 的情况，而 IL‑1β 则没有进一步上升。详细测量显示，这种 TNF‑α 的增强并非来自常见的 NFκB 炎症通路的更强激活，也不是来自经典 β‑连环蛋白途径的额外活化。用一种名为 DKK1 的蛋白阻断 β‑连环蛋白通路仍未消除由 Wnt‑3a 引发的 TNF‑α 激增，表明预期的“抗炎”通路并非原因所在。

助长火势的隐秘通路

为查明额外炎症的来源，研究团队将注意力转向 Wnt 蛋白可能使用的非经典替代通路。他们在小胶质细胞内药理学地阻断了两条信号分支：一条涉及名为 JNK 的蛋白，另一条与细胞内钙水平变化相关。抑制任一分支都降低了由 LPS 诱导的 TNF‑α 产生，并且重要的是，阻断后 Wnt‑3a 无法再进一步增强 TNF‑α。这些结果表明，一旦小胶质细胞已经处于炎症状态，Wnt‑3a 可转而主要使用非经典通路来放大炎性信号而非平息它们。换言之，同一信使可根据细胞的起始状态选择不同的内部路径，导致截然不同的结果。

在帕金森模型中的测试

研究者接着询问 Wnt‑3a 在小胶质细胞中的这种行为是否会在活体大脑中转化为对神经元更大的影响。他们将 Wnt‑3a 直接注入接受毒素 MPTP 的小鼠脑室中，MPTP 是一种广泛使用的帕金森样多巴胺神经元损伤和小胶质细胞激活模型。如预期，MPTP 减少了关键运动相关的中脑区域中多巴胺神经元的数量，并增加了小胶质细胞数量。然而，相较于接受载体处理的动物，额外的 Wnt‑3a 并未进一步加重神经元丧失或显著改变小胶质细胞计数。在这一复杂的体内环境中，在所研究的时间范围内 Wnt‑3a 既未拯救也未明显加剧毒素的损害效应。

对未来治疗的意义

总体而言，该研究表明 Wnt‑3a 并非脑部炎症的简单开关。在平静的小胶质细胞中它影响有限，但在已被激活的炎症细胞中，它可以通过非经典信号通路选择性地放大 TNF‑α 的释放，这一过程独立于经典的 β‑连环蛋白通路。与此同时，在帕金森样小鼠模型中补充 Wnt‑3a 在短期内既未明显保护也未明显加重多巴胺能神经元损伤。对有意开发未来疗法的人来说，关键结论是：针对 Wnt 信号的干预必须谨慎考虑细胞背景。基于 Wnt‑3a 或相关分子的治疗在某些情况下可能有益，但若无意中增强有害的炎症，也可能适得其反。

引用: Federici, G., Stayte, S., Rentsch, P. et al. Wnt-3a exacerbates production of TNF-α in LPS stimulated microglia independent of the β-catenin canonical pathway. Sci Rep 16, 8222 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-37653-1

关键词: 脑部炎症, 小胶质细胞, Wnt 信号, 帕金森病, TNF-α