通过靶向氧青霉烷酶48（OXA-48）的微生物组来源肽增强美罗培南对耐碳青霉烯克雷伯氏肺炎杆菌分离株的活性

这对日常健康为何重要

抗生素耐药正在使曾经可治的感染变得更难，甚至有时无法治愈，尤其是在医院环境中。本研究探索了一种“重新武装”现有末路抗生素美罗培南的新方法，针对一种名为克雷伯氏肺炎杆菌的危险细菌，该细菌常感染重症监护病人。研究者并未发明全新的药物，而是测试了一种来自人体微生物组的小型辅助分子——肽，它可使细菌的关键耐药工具失效，从而让美罗培南重新发挥作用。

棘手的医院细菌及其化学保护伞

克雷伯氏肺炎杆菌是住院患者肺炎、败血症和泌尿道感染的常见病原体。一些菌株对碳青霉烯类抗生素产生了耐药性，碳青霉烯是医生通常保留用于严重难治病例的强效药物。其中许多细菌产生一种称为 OXA-48 的特殊酶，它像化学保护伞一样在碳青霉烯药物到达靶点前将其破坏。在中东地区，包括伊朗，产生 OXA-48 的菌株尤为普遍，而随着对更新药物组合也出现耐药，治疗选择在不断减少。这使得 OXA-48 成为新疗法的优先攻目标。

从人体微生物组设计辅助肽

研究者此前利用计算模型在天然人源抗菌肽数据库中筛选候选分子——这些是由人体及宿主微生物产生的短蛋白片段，可能能紧密结合 OXA-48 酶。通过虚拟对接和长时间分子动力学模拟，他们优化了候选序列并选择了一种命名为 M104 的肽，预测其可稳定结合酶的活性位点并阻断其功能，同时保持水溶性和化学稳定性。在本研究中，他们将 M104 在实验室中进行验证，将其与美罗培南联合用于 20 个来源于患者的克雷伯氏分离株：其中 10 个产生 OXA-48 并对美罗培南耐药，另 10 个不含碳青霉烯酶且对药物敏感。

让老药再次有效

当单用美罗培南时，所有 OXA-48 阳性的克雷伯氏分离株均表现出明确的耐药性。加入肽 M104 后情况发生了变化。在所测试的最高浓度下，M104 将抑制细菌生长所需的美罗培南用量至少减半——在部分情况下甚至减少多达六倍——对于每一个耐 OXA-48 的菌株均有显著效果。这使得许多菌株从明确耐药转为中介甚至敏感区间（按公认的临床阈值判断）。重要的是，M104 本身没有杀菌作用，并且在细菌不含 OXA-48 酶时并未增强美罗培南效果，这表明其作用非常特异，是针对该耐药机制而非广谱非选择性毒性。

黏性生物膜的挑战与安全性检查

许多医院感染涉及生物膜——黏稠、分层的细菌群落，附着在医疗器械和组织上，比自由漂浮的细胞更难清除。因此，团队测试了 M104 是否能够帮助美罗培南阻止生物膜形成或清除已形成的生物膜（针对强生物膜形成的克雷伯氏菌株）。尽管肽-美罗培南组合通常将阻止生物膜生长或开始清除成熟生物膜所需的药量减半，但这些效应较为温和，并未在这份小样本中达到明确的统计学显著性。在安全性方面，M104 在检测条件下对人红细胞未显示可测的损伤，且在比细菌实验中使用的浓度更高的情况下，24 小时内未降低人皮肤成纤维细胞的存活率；仅在 48 小时后细胞存活率约下跌 约 10%。序列比较也提示该肽误靶其他细菌或人类蛋白的风险较小。

这对未来治疗可能意味着什么

总体而言，研究结果表明肽 M104 能特异性地使 OXA-48 耐药酶失效，并在很大程度上恢复美罗培南对原本难治的克雷伯氏肺炎杆菌的效力，至少对自由生长的细菌如此。尽管在所测条件下对顽固、已建立的生物膜影响有限，本研究首次报道了基于肽的 OXA-48 阻断剂，并证明此类靶向辅助分子在短期内可兼具效果与对人类细胞的相对温和性。通过对更多细菌株、其他碳青霉烯类药物、优化配方和动物模型的进一步测试，这类精准的增效疗法可能有助于延长最强效抗生素的可用寿命，避免医生在面对耐药感染时陷入无药可用的窘境。

引用: Sadeghi, S., Faramarzi, M.A. & Siroosi, M. Enhanced meropenem activity by a microbiome derived peptide targeting oxacillinase 48 carbapenemase in carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae isolates. Sci Rep 16, 7589 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-37644-2

关键词: 抗生素耐药性, 耐碳青霉烯克雷伯氏菌, OXA-48 酶, 美罗培南, 肽类抑制剂