切除癌细胞分泌的神经肽PTHLH/PTHrP在小鼠舌鳞状细胞癌中诱发抗肿瘤免疫

为何神经在口腔癌中重要

头颈癌发生在机体神经分布最密集的区域，充斥着帮助我们说话、咀嚼和感受味觉的神经。这些神经并非旁观者：癌细胞可以与邻近的神经和免疫细胞“对话”，影响肿瘤的生长以及对治疗的反应。本研究聚焦一种与神经相关的信号分子PTHrP，探讨在舌癌细胞中关闭该信号是否能将局势从促进肿瘤生长转向激发免疫攻击。

肿瘤内部的隐秘信使

研究者关注头颈部鳞状细胞癌，这是一类常见且常具侵袭性的口腔与咽喉癌。通过挖掘大型公开癌症基因数据库，他们发现产生PTHrP的基因PTHLH在这些肿瘤中比在健康组织中更为活跃。PTHLH表达较高的肿瘤往往伴随杀伤癌细胞的CD8 T细胞减少以及若干其它有益免疫细胞水平降低，这提示该信使可能帮助肿瘤抑制免疫系统。PTHLH高表达还与促进神经生长和免疫抑制的分子相关，并与接受现代免疫治疗患者的较差生存率相关联。

编辑癌细胞以切断信号

为测试当癌细胞失去该信号时会发生什么，研究组使用CRISPR基因编辑在小鼠舌癌细胞系中敲除PTHLH。在体外培养中，结果有些出人意料：缺乏PTHrP的细胞实际上分裂更快、迁移性更强，这些行为通常与更具侵袭性的表型相关。同时，去除PTHrP扰乱了细胞产生的多种促神经营养因子的表达模式，有的上调、有的下调。这表明PTHrP位于一个复杂网络的中心，控制肿瘤与神经之间的交流，即便其对单纯癌细胞增殖的直接影响并不简单明了。

免疫缺陷小鼠与免疫完整小鼠的对照

真正的检验发生在活体动物中。当研究者将正常与PTHrP缺失的癌细胞接种到缺乏可工作的适应性免疫系统的小鼠舌部时，两类肿瘤长到的体积相似。显微镜下未见明显的细胞增殖或神经含量差异。但当在免疫功能完整的正常小鼠重复实验时，情形出现翻转。缺乏PTHrP的肿瘤明显更小，且小鼠体重保持甚至有所增加，这是肿瘤对进食影响较小的间接标志。

唤醒身体的防御

详细的组织染色解释了为何单看体积无法呈现全部信息。在免疫完整小鼠中，缺乏PTHrP的肿瘤含有更多杀伤性CD8 T细胞和更多辅助性CD4 T细胞，这两类细胞对强有力的抗肿瘤反应至关重要。同时调节性T细胞（通常作为免疫刹车）减少，PD‑L1和TNF‑α等与T细胞衰竭和免疫逃逸相关的分子水平也下降。肿瘤还显示出更多癌细胞死亡的迹象和更少处于分裂中的细胞。与神经相关的标志物总体上也呈下降趋势，表明抑制这一单一癌源性信号能够削弱肿瘤内由神经驱动的更广泛支持系统。

这对未来治疗可能意味着什么

简言之，这项工作表明，舌癌细胞释放的一种与神经相关的蛋白可以帮助它们躲避免疫系统，即便在体外这并非其生长所必需。去除PTHrP在免疫完整的小鼠中唤醒了免疫攻击并使肿瘤缩小，这提示了一种使口腔癌更易被机体防御和免疫疗法攻击的新途径。尽管还需更多研究将这些发现转化为临床并弄清具体开关与通路，但PTHrP现在已经凸显为位于神经、癌症与免疫交叉点上的一个有前景的靶点。

引用: Kishan, R., Zhang, G., Yang, W. et al. Ablation of cancer cell secreted neuropeptide PTHLH/PTHrP provokes anti-tumor immunity in murine tongue squamous cell carcinoma. Sci Rep 16, 6920 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-37580-1

关键词: 头颈癌, 舌鳞状细胞癌, 肿瘤免疫, 神经—免疫相互作用, PTHrP