从单克隆抗体混合物中富集的同源二聚体与杂合二聚体结构差异的见解

为什么混合抗体会带来意外

在 COVID-19 大流行期间，像 REGEN-COV 这样的抗体药物被用于阻断引起疾病的病毒 SARS-CoV-2。这些药物经过精心设计，但当它们在小瓶中混合时，可能形成一种罕见配对，称为杂合二聚体——两种不同抗体结合成一对。本研究提出了一个具有重要安全性和有效性影响的实际问题：当这些非典型配对形成时，它们的行为是否不同于更常见的相同抗体配对？这会否改变药物的疗效？

一种强效 COVID-19 药物中的非典型配对

REGEN-COV 将两种单克隆抗体 casirivimab 和 imdevimab 结合在一起，它们分别以不同方式结合 SARS-CoV-2 的刺突蛋白。当两者共同配制时，一小部分抗体会以配对形式结合。有些配对是同源二聚体（两个相同抗体）；另一些是杂合二聚体（一个 casirivimab 加一个 imdevimab）。杂合二聚体被视为杂质，因为它们并非原始药物设计的一部分，且其在体内的行为大多未知。作者首先使用多步骤纯化流程，从同一批 REGEN-COV 中分离出若干不同的同源二聚体种类和杂合二聚体，从而获得了罕见的机会将这些组装体并列比较。

探测形状、粘性与化学键

为了弄清每种二聚体类型的独特性，研究团队结合了多种高端分析工具。色谱实验揭示了二聚体在表面“粘性”（疏水性）上的差异；毛细管电泳和一种专用质谱方法显示二聚体中两抗体是由弱吸引力还是较强的共价键维系。电子显微镜和分析型超速离心则提供了整体形状的见解——二聚体是延伸且灵活，还是紧凑且密集。综上，这些方法表明 casirivimab 和 imdevimab 形成了若干不同的同源二聚体，具有不同的形状和键合模式，而杂合二聚体尤其紧凑，富含涉及抗体臂和干部分不同位置的共价链接。

结构如何关联阻断病毒与细胞杀伤

研究者接着探讨这些结构差异如何影响关键功能：阻断病毒和动员免疫系统。他们在假病毒中和中和测定中测试了每种二聚体，该测定评估抗体阻止类病毒颗粒入侵的能力；并在抗体依赖性细胞毒性（ADCC）测定中评估抗体招募免疫细胞摧毁受感染靶标的效率。出人意料的是，大多数二聚体形式在中和病毒方面至少与单体抗体同样有效，有时甚至更优。尤其是 imdevimab 同源二聚体表现出“超效”中和作用，可能因为其几何构型允许它桥接病毒表面的多个刺突蛋白。部分 casirivimab 同源二聚体产生了特别强的 ADCC 信号，这似乎是因为它们的取向使尾部区域（Fc 片段）更容易被免疫细胞受体识别。

一种紧凑的杂质，性能喜忧参半

杂合二聚体尽管富含两种不同抗体之间强且紧凑的连接，却表现出略低的活性：大约为原始共配方混合物中和与 ADCC 活性的 70%。其臂和干部之间广泛的交联似乎限制了分子在结合病毒刺突时自由旋转和重新定向的能力，这反过来可能限制了对病毒的阻断和对免疫细胞的信号传递。尽管如此，其多处键多为在生理条件下可缓慢断裂的类型，使得该杂合二聚体随时间相对不稳定，容易解离回单个抗体。

这对抗体药物意味着什么

对患者和药物开发者而言，结论是令人宽慰但需谨慎解读。对 REGEN-COV 二聚体的深入研究表明，大多数二聚体形式，包括非典型的杂合二聚体杂质，仍保留了相当的抗病毒活性，且在该体系中未见更高阶聚集体带来明确的额外安全风险。同时，研究显示细微结构差异——抗体接触部位、交联强度以及紧凑或延伸的构型——都能显著影响效力。作者认为，对其他抗体药物中的二聚体进行类似的结构和功能分型，可成为一种强有力的非临床手段来理解和管理杂质，甚至可能激发有意设计的多聚抗体，通过几何优势更好地匹配并中和病毒。

引用: Nguyen, J.B., Liu, S., Yan, Y. et al. Insights into the structural differences between homo- and heterodimers enriched from a cocktail of monoclonal antibodies against SARS-CoV-2. Sci Rep 16, 7024 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-37545-4

关键词: 抗体二聚体, REGEN-COV, SARS-CoV-2 刺突蛋白, 单克隆抗体鸡尾酒, 蛋白聚集体