验证一种新型基因组生物标志物以评估间充质干细胞可扩增性及基因型状态对细胞衰老表型的影响

为什么在体外培养时干细胞会越来越难培养

来自成人骨髓的干细胞是许多实验性疗法的支柱，从修复受损骨组织到抑制炎症都有应用。但有一个问题：为了治疗患者，实验室必须在体外扩增这些细胞，而扩增时间越长，它们就越变慢并表现出“衰老”细胞的特征。本研究探讨了为什么某些人的干细胞在培养皿中衰老得更慢，以及一小段缺失的 DNA 是否可以帮助科学家挑选出将来治疗中更有韧性的细胞。

改变规则的缺失基因

研究者关注了一个名为 GSTT1 的基因，该基因帮助细胞解毒在正常代谢和应激过程中产生的有害分子。出人意料的是，相当一部分人完全缺失该基因——他们是“GSTT1 缺失型”。早期工作暗示，这些个体的骨髓干细胞可能生长更快并保持更长的保护性染色体末端——端粒。在本项目中，研究团队检验了来自六名健康供者的干细胞，将其分为 GSTT1 阳性和 GSTT1 缺失两组，然后跟踪这些细胞在多次扩增以及暴露于 X 射线照射（一种强烈的细胞衰老诱导因子）后的行为。

快速增殖且耐受衰老信号的细胞

当科学家在几天内追踪细胞数量时，GSTT1 缺失的干细胞在早期传代比携带该基因的细胞增殖更快。在极长时间的扩增后，各组之间的生长速率变得更相似，但早期的优势明显。为了直接探究衰老，团队使用了一种经典染色法，该染色法会使衰老或“老化”的细胞显蓝色。经过多次分裂后，以及照射后，GSTT1 缺失的培养物持续显示比 GSTT1 阳性培养物更少的蓝色衰老细胞。重要的是，这一差异并非源于端粒缩短速度变慢或维持端粒的酶（hTERT）活性更高；两项指标无论 GSTT1 状态如何均表现相似，提示存在另一种机制在发挥作用。

培养皿中更低的应激和炎症反应

为了解释为何 GSTT1 缺失细胞更具韧性，研究者测量了与细胞周期停滞、DNA 损伤和所谓的衰老相关分泌表型（SASP）相关基因的活性——SASP 是衰老细胞释放的一组炎性和应激信号。携带 GSTT1 的细胞在关键“停止”信号（如 p21 与 p14）上的水平更高，尤其在后期传代和照射后更为明显。它们还更强烈地上调 IL-6（一种强效的炎性分子）及其他与应激相关的基因。而相比之下，GSTT1 缺失的干细胞则维持了较低水平的这些衰老与炎症标记，同时保持较高水平的 ACTA2 与 TWIST1，这些基因与结构完整性和干细胞样行为相关。值得注意的是，两种基因型在向骨细胞和脂肪细胞分化的能力上相似，意味着所观察到的保护效应并非单纯由于正常干细胞功能丧失。

这对未来细胞治疗可能意味着什么

总体而言，研究结果表明缺失 GSTT1 的骨髓干细胞在一定程度上免受体外扩增和放射所致的常见磨损与损伤的影响。它们在早期扩增时生长更快，明显衰老的细胞更少，并保持较低的炎性谱，即便其染色体端粒以相似速率缩短。对于需要制造大量干细胞的公司和临床机构而言，GSTT1 缺失状态可能作为一个实用的遗传标志，用以鉴别那些更耐受扩增的供体细胞，从而可能产出更稳定且效力更高的治疗用细胞。当然，该研究使用的供体样本量较少且采用了非临床的培养条件，因此仍需更大规模、严密对照的研究来验证。不过，这项工作突显了单一遗传差异如何在为再生医学培养的干细胞中，左右“年轻”与“衰老”行为的天平。

引用: Ardana, I.K.K.G., Maldonado, V.V., Barnes, C.L. et al. Validation of a novel genomic biomarker of mesenchymal stem cell scalability and implications of genotype status on cellular senescence phenotypes. Sci Rep 16, 6219 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-37517-8

关键词: 间充质干细胞, 细胞衰老, 生物标志物, 细胞治疗制造, GSTT1 多态性