代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）药物resmetirom在多个核受体上表现活性但功能影响有限

为何一种新的肝脏药物很重要

全球有数百万人罹患一种危险的脂肪肝疾病，如今称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。它可以在多年内无声损害肝脏，最终导致瘢痕形成、肝功能衰竭或癌变。2024年，一种名为resmetirom的药物成为美国首个获批专门用于MASH的药物。本研究提出了一个对患者和临床医生都至关重要的问题：resmetirom是否只在肝脏的既定靶点上发挥作用，还是也作用于其他分子开关，从而可能削弱疗效或引发副作用？

一种靶向燃烧肝脂的方式

resmetirom的设计思路是成为天然甲状腺激素的更集中化版本。甲状腺激素控制细胞利用能量的速度，影响心率、体温以及脂肪和糖的处理方式。它通过两种相关受体发挥作用，称为α和β。β型在肝脏中最为丰富，而α型在心脏和骨骼中占主导。在MASH患者中，肝细胞内的甲状腺激素信号常常迟缓，即使血液检测看起来正常。resmetirom旨在“重新唤醒”肝细胞中的β受体，以燃烧更多脂肪、分解胆固醇并减少脂肪堆积，同时回避α受体以避免心脏和骨骼副作用。

检查非目标分子靶点

因为resmetirom需要以相对较高剂量给药才能发挥作用，作者们担心它是否也会结合到其他核受体——这些位于细胞核内的蛋白是代谢、解毒和昼夜节律等过程的主控开关。他们首先使用计算建模和一系列基于细胞的报告基因检测，检查resmetirom是否像某些已知能激活另一受体PPARγ的甲状腺激素代谢产物那样表现。建模显示尽管形状相似，resmetirom并不适合PPARγ的结合口袋，细胞试验也证实resmetirom不会激活该受体。

非目标命中，但效应被抑制

研究人员随后将resmetirom在更广泛的参与脂质与葡萄糖调控的核受体面板上进行了筛查。如预期，resmetirom对甲状腺激素β受体的激活强度高于α受体。然而，它也与若干其他受体发生相互作用：它拮抗了名为CAR的受体，降低了三种ROR受体的基线活性，并在一定程度上抑制了被认为具有肝脏保护作用的因子HNF4α。从理论上讲，这些非目标作用可能令人担忧，因为这些开关都参与肝脏代谢与解毒调控。但这些效应的强度只是中等，且往往为部分性作用，提示resmetirom更多是轻推这些受体而非完全开关式地翻转它们。

将药物置入更接近真实的肝细胞中

为了观察这些非目标相互作用在更接近生理的条件下是否会产生影响，团队转而使用常用作肝组织替代的人类肝癌细胞系。他们测量了已知对甲状腺激素以及对CAR、RORs和HNF4α有响应的关键基因活性。resmetirom以与甲状腺激素作用相匹配的模式增强了参与糖异生和解毒的基因，即便其非目标作用本应将其中一些基因朝相反方向推动。当科学家在这些细胞中诱导脂肪生成时，resmetirom和天然甲状腺激素都明显减少了脂肪堆积，而单独针对ROR、CAR或HNF4α的药物效果甚微。

这对患者和未来药物意味着什么

综合来看，研究结果表明resmetirom确实触及了若干其他核受体，但其在肝细胞中的主要效应仍由预期的甲状腺激素β受体驱动。实用层面上，这意味着在所研究的实验体系中，这些附带活性不太可能削弱该药物降低肝脂并改善MASH肝脏健康的能力。该工作也强调了一个更广泛的教训：由于resmetirom的效能仅属中等，它需要相当高的浓度才能发挥作用，从而增加了在体内其他部位出现细微非目标效应的机会。因此，更有必要开发能够更紧密、更具选择性地作用于β受体的未来甲状腺激素类药物，以在更低剂量下提供相同或更佳的肝脏益处并进一步减少非意图的分子相互作用。

引用: Kärcher, A., Isigkeit, L., Bandomir, N.C. et al. The metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) drug resmetirom exhibits broad nuclear receptor activity with minimal functional impact. Sci Rep 16, 4083 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-37494-y

关键词: 脂肪肝疾病, MASH, resmetirom, 甲状腺激素受体, 肝脏代谢