与衰老相关的长链非编码RNA TRMP 和 TRMP-S 通过激活 IGFL4 促进胃癌

这项研究为何重要

胃癌仍然是全球致死性最高的癌症之一，这在很大程度上是因为它常在晚期被发现且难以治疗。本研究揭示了两种鲜为人知的遗传分子——TRMP 和其短剪接变体 TRMP-S——如何促使胃肿瘤生长与转移。通过阐明它们在癌细胞内及肿瘤免疫环境中触发的一系列事件，研究为未来更早诊断患者和开发更有效的靶向治疗提供了新的思路。

DNA 中的隐性讯息

大多数人将基因视为蛋白质的蓝图，但我们的 DNA 也会产生长链非编码 RNA（lncRNA），这些 RNA 不编码蛋白质，却能显著影响细胞行为。TRMP 及其较短的剪接变体 TRMP-S 就属于此类 lncRNA。此前它们曾与肺和结肠细胞的衰老及细胞周期调控相关联，但在胃癌中的作用尚不明了。鉴于 lncRNA 可作为诊断标志物和治疗靶点，研究者着手探明 TRMP 与 TRMP-S 是否推动胃细胞走向癌变，以及它们如何与其他分子相互作用。

关闭癌症加速器

研究人员使用两种人源胃癌细胞系 AGS 和 MKN45，并用遗传学工具降低 TRMP-S 与 TRMP 的水平。当沉默 TRMP-S 时，癌细胞增殖减慢，形成的克隆减少，穿过人工屏障迁移或在培养皿中愈合创口的能力也下降。流式细胞术和蛋白质分析显示，更多细胞进入程序性死亡（凋亡），且细胞周期在 G1 期停滞——这是细胞复制 DNA 前的关键“检查点”。当 TRMP-S 缺失时，属于 p53 抑癌家族的 p73 水平升高，这与更强的细胞周期控制和更多细胞死亡一致。这些结果共同表明，TRMP-S 通常像加速踏板一样推动胃癌细胞的恶性行为。

关键伙伴：IGFL4 信号

为了解 TRMP 与 TRMP-S 如何发挥作用，研究团队挖掘了癌症基因组图谱（TCGA）和一组韩国胃癌患者的大型数据集，寻找在肿瘤中异常升高且与 TRMP 水平呈正相关的基因，进而构建了一个由六个基因组成的“风险模型”来预测患者生存率——得分越高，预后越差。在这些基因中，IGFL4 脱颖而出：它属于与胰岛素样生长因子相关的家族，这类因子已知能促进多种肿瘤的生长与存活。在胃癌细胞中，敲低 TRMP-S 显著降低了 IGFL4 的 RNA 和蛋白水平；RNA 免疫沉淀实验显示 TRMP 和 TRMP-S 都能与 IGFL4 蛋白发生物理结合。直接减少 TRMP 也对 IGFL4 有同样的抑制作用，提示这些 lncRNA 有助于稳定或支持这一促生长信号的产生。

减缓扩散并重塑免疫格局

当研究者用小干扰 RNA 沉默 IGFL4 本身时，胃癌细胞的生长放慢，迁移减少，穿膜侵袭和愈合创口的能力降低。患者肿瘤数据分析显示，IGFL4 在胃肿瘤中的表达显著高于正常胃组织，且在许多其他癌种中也呈升高趋势。重要的是，高表达 IGFL4 的肿瘤显示出不同的免疫细胞浸润模式：未分化的巨噬细胞（M0）增多，而浆细胞、单核细胞、嗜酸细胞和中性粒细胞则减少。计算得到的免疫评分提示，高 IGFL4 肿瘤可能更有可能对阻断免疫检查点的现代免疫疗法产生反应，这意味着 IGFL4 可帮助识别适合接受这些治疗的患者。

一种抑制的小 RNA

研究还发现了对该促癌通路的一个制衡机制。通过在患者数据中关联微小 RNA 与基因表达，作者确定 miR-129-5p 是与 TRMP 和 IGFL4 呈负相关的小 RNA。在胃癌细胞中，加入 miR-129-5p 会降低 IGFL4 水平并减缓细胞增殖，而阻断 miR-129-5p 则会提高 IGFL4 并加速增殖。另一个候选 microRNA miR-4739 未对 IGFL4 产生可测效应，因而被排除。这些结果支持了这样一条调控链：TRMP 与 TRMP-S、miR-129-5p 和 IGFL4 构成一个网络，微调胃癌细胞的增殖侵袭性及其与周围环境的相互作用。

对患者可能意味着什么

简而言之，这项工作表明 TRMP 与 TRMP-S 像幕后指挥者一样开启 IGFL4，帮助胃癌细胞生长、扩散并逃避自然抑制机制。与此同时，miR-129-5p 作为 IGFL4 的制动器，而 IGFL4 本身则影响免疫细胞在肿瘤周围的聚集方式及免疫激活类疗法的效果。尽管仍需更多研究和临床验证，TRMP、TRMP-S、IGFL4 与 miR-129-5p 一同构成了一组有前景的预后标志物和潜在的药物靶点，可能用于减缓或阻止胃癌的进展。

引用: Zhang, M., Mi, Y., Li, F. et al. Senescence-associated LncRNAs TRMP and TRMP-S promote gastric cancer by activating IGFL4. Sci Rep 16, 6740 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-37106-9

关键词: 胃癌, 长链非编码RNA, TRMP, IGFL4, 肿瘤微环境