促炎性中性粒细胞亚群通过ATF4介导的内质网应激通路驱动肠缺血–再灌注损伤

当血流伤害肠道

外科医生和重症医生长期以来一直困惑于一个危险的悖论：当肠道的血供被切断然后恢复时，恢复血流的行为本身可能严重损害肠道黏膜。这一过程称为肠缺血–再灌注损伤，可能导致危及生命的并发症，如败血症和多器官衰竭。本文总结的研究显示，并非所有赶到现场的免疫细胞都一样——有一种尤其具有攻击性的白细胞亚群在将救命反应转变为有害反应中起着主导作用。

脆弱的肠道保护屏障

肠道内表面由一层薄而高度有序的屏障覆盖，它在允许营养物质通过的同时将细菌和毒素限制在肠腔内。当血流中断——例如在休克、大手术或严重外伤期间——这一屏障会缺氧。令人意外的是，大部分损伤并非发生在缺血期间，而是在循环恢复时。氧气和免疫细胞的突然涌入释放出一阵炎性信号和活性分子风暴，能够刺破肠壁，使病原体渗入血流。尽管其临床重要性显著，当前医生仍缺乏针对性的治疗手段来阻止这一级联反应。

放大到单个细胞

为了弄清危机中各方的作用，研究人员使用单细胞RNA测序，这种技术可以同时读取数千个单细胞中哪些基因处于活跃状态。在小鼠肠缺血–再灌注模型中，他们将受损肠道与健康肠道进行比较并绘制出19种主要细胞类型的图谱。结果显示，某些免疫细胞——尤其是中性粒细胞和炎性单核细胞——在损伤后显著扩增，而诸如T细胞、B细胞和自然杀伤细胞等保护性细胞则减少。细胞类型之间的通讯网络也发生了变化，中性粒细胞成为发送和接收许多炎性信号的中心节点，指向它们为损伤的关键驱动者。

第一响应细胞中的有害亚群

中性粒细胞是机体最快的第一响应者之一，通过血流迅速到达现场以应对感染并清除碎片。但这项研究表明，在中性粒细胞群体中，一个特别具有攻击性的亚群对肠道的大部分附带损伤负责。当科学家在诱导缺血–再灌注前耗竭小鼠体内的中性粒细胞时，动物表现出更少的肠道缩短、血液中损伤标志物水平更低、组织切片下的组织学形态更好，以及肠上皮的密封蛋白更完整。在共培养实验中，取自受损小鼠的中性粒细胞直接损伤肠细胞，降低其存活率、增加细胞死亡，并破坏维持肠道屏障完整性的关键“拉链”蛋白。

细胞内部的应激：质量控制失效时

进一步深入研究时，研究人员逐一检查了中性粒细胞并鉴定出六个不同的亚群。其中名为C5的簇以其强烈的炎性表型和在内质网这一细胞蛋白折叠车间中启动的分子应激程序而突出。该程序的关键调控蛋白是ATF4。在有害的C5细胞中，ATF4及其靶基因高度活跃。通过使用可以增强或抑制这一内源性应激反应的药物，研究团队证明：应激越强，肠道损伤越严重，而阻断该通路则能保护肠道屏障。缺失ATF4的转基因小鼠在很大程度上得到保护：即使给予诱导应激的药物，它们的中性粒细胞也无法完全执行损伤程序，肠上皮保持得更完整。

对未来治疗的意义

这些发现为非专业读者勾画出一个清晰图景：在血流恢复时涌入肠道的免疫细胞群中，一类特定、处于应激准备状态的中性粒细胞亚群就像过度热心的清理队，不仅清除碎片还连带拆毁建筑。它们的破坏力依赖于细胞内由ATF4控制的应激通路。在不彻底清除所有中性粒细胞的前提下，调低这一通路的活性可能为在大手术、严重感染或创伤等高风险事件中保护肠道提供一种手段。尽管仍需更多工作以在人体中验证这些结果并寻找安全、精确的药物，但该研究为在患者最需要时维护肠道屏障的治疗策略开辟了有前景的路径。

引用: Yang, Y., Zhou, Q., Liu, S. et al. A pro-inflammatory neutrophil subpopulation drives intestinal ischemia–reperfusion injury via the ATF4-mediated endoplasmic reticulum stress pathway. Sci Rep 16, 6117 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-36938-9

关键词: 肠道屏障, 缺血再灌注, 中性粒细胞, 内质网应激, ATF4